Sık Enfeksiyon Geçiren Hastalara İmmünolojik Tanı ve Tedavi Yaklaşımı
Tekrarlayan ve sıkça enfeksiyon geçiren hastalar günlük yaşamda hem hasta, hem yakınları hem de doktor için büyük sorun oluşturmaktadır. Hekimler, bu hasta grubu ile ilgili gereksiz tahliller yaparak zaman ve para kaybına yol açmak istememektedirler. Bu nedenle tekrarlayan enfeksiyonu olan hastalara yaklaşımda izlenecek yöntemleri gözden geçirmek gereklidir.
Doğumsal bağışıklık (immün) eksiklikleri, ortaya çıkardığı yaşamla bağdaşmayan sorunlar nedeniyle yetişkin çağlara gelmeden çoğu vakayı maalesef kaybettiğimiz için yetişkinlerde nadirdir. Bu nedenle erişkin vakalarda bu tür sorunlar akla geldiğinde doğumsal immün yetmezlikleri düşünmek çok doğru değildir. Aslında bir sürü, immünolojik danışmanlık (konsültasyon) istenen hastalar da dahil olmak üzere tekrarlayan enfeksiyonları olan olgularda genellikle immün sistemde bir bozukluk saptanamamaktadır.
Doğumsal immün yetmezlikler genellikle çok küçük bebeklik çağları veya erken çocukluk dönemlerinde tanı alırlar. Tipik olarak immün yetmezliği olan çocukta tekrarlayan ve hastaneye yatış gerektiren odaksal enfeksiyonlar ve gelişme geriliği vardır.
Yetişkinlerde sonradan ortaya çıkan (edinsel) durumlar doğumsal olarak var olan nedenlerden çok daha sık olarak, orta derecede ve sık tekrarlayan enfeksiyonlara neden olur.
Yapısal (Anatomik) anormallikler de ister doğumsal olsun ister sonradan ortaya çıkan immün yetersizlikler olsun tekrarlayan enfeksiyonlara neden olur.
İMMÜN YETMEZLİKLER
İmmün yetmezlikler; doğumsal (konjenital=primer) ve sonradan ortaya çıkan (sekonder) immün yetmezlikler olarak başlıca 2 grupta incelenir.
DOĞUMSAL (PRİMER) İMMÜN YETMEZLİK
Genel toplumdaki görülme sıklığı kesin bilinmemekle beraber, bu rakam 1/10.000 olarak tahmin edilmektedir. Ancak 2007’ de ABD’ de telefonla yapılan bir tarama çalışmasında doğumsal (primer) immün yetmezlik sıklığı 1/1200 olarak saptanmış böylece tahmin edildiğinden daha sık olduğu gösterilmiştir.
En sık görülen immün yetmezlik olan immünglobülin A denilen antikorun eksikliğinin (selektif IgA eksikliği) görülme sıklığı değişik etnik gruplarda farklı belirtilmiştir (Arap toplumunda 1/150, Brezilya da 1/900 gibi). Selektif IgA eksikliği tanısı olan hastaların yaklaşık 1/3’ ünde tekrarlayan enfeksiyonlar görülmektedir. Erişkinlerde antikor üretimi ve fonksiyonlarında yetersizlik ve bir bağışıklık proteini olan kompleman proteinlerinde anormallikler en sık görülen doğumsal immün yetmezliklerdir.
SONRADAN OLMA (SEKONDER) İMMÜN YETMEZLİKLER
Sonradan oluşan immün yetmezlikler aslında doğumsal immün yetmezliklere göre daha sıktır ve altta yatan bir hastalık, ilaç tedavisi ve cerrahi uygulama öyküsü varsa mutlaka düşünülmelidir. Aşağıda bu tip bağışıklık yetmezliklerine sebep olabilecek hastalıklar gösterilmiştir:
Diabetes mellitus (Şeker hastalığı),
HIV enfeksiyonu (AIDS’ e sebep olan virüsle enfeksiyon),
Siroz (Karaciğer yeteriszlikleri),
Nefrotik sendrom (Böbrekten protein kaybı ile giden hastalık),
Hemoglobinopati (Kan yapım bozuklukları),
İnflamatuvar barsak hastalığı (İltihabi barsak hastalığı),
Nörolojik hastalıklar,
Otoimmün hastalıklar (Vücudun kendi kendine saldırdığı hastalıkar),
Splenektomi (Dalağın cerrahi olarak alındığı durumlar),
Malignite (Kanserler),
Radyoterapi (Işın tedavisi)
Glukokortikoid (Kortizon) ve diğer immün modulatörlerin kullanımı; rituximab, etanerceb gibi.
İMMÜN YETMEZLİĞİ OLAN HASTALARIN ENFEKSİYON DIŞI ÖZELLİKLERİ
İmmün sistemin en temel özelliği kendinden olan ve kendinden olmayan ayırımını yapabilmesidir. Bu özellik sadece mikroplara karşı savunmada değil aynı zamanda otoimmün hastalık gelişimi ve malign (kanser) hücrelerin saptanıp yok edilmesinde de önemlidir. Bu yüzden immün yetmezlik hastalarında enfeksiyonlara yatkınlığa ek olarak maligniteler ve otoimmün hastalıklar da sıktır. Ayrıca bu hastalarda yara iyileşmesinde yavaşlama, erişkin dişlerin erken kaybı, kronik ishal (daire), açıklanamayan akciğer hava yollarında bozulma (bronşektazi) da sık görülür
ENFEKSİYONLAR
İmmün yetmezliği olan hastalarda; artan bir enfeksiyon sıklığı, klinik olarak şiddetli enfeksiyon bulguları, normalden daha uzun süren enfeksiyonlar, nadir görülen mikroplarla enfeksiyonlar ve enfeksiyonu takiben nadir görülen komplikasyonların ortaya çıkması gibi durumlar sıktır.
KLİNİK DEĞERLENDİRME
Detaylı bir aile öyküsü önemlidir. Akrabalarda hastalık veya çocukluk çağı ölümleri genetik olarak taşınan (X’ e bağlı veya otozomal resesif) hastalık düşündürmelidir. Bunun dışında; akrabalarda otoimmün hastalık veya malignite olması durumunda ailesel immün hastalık akla getirmelidir.
ENFEKSİYON ŞEKİLLERİ
İmmün yetmezlik hastalarında tipik olarak tekrarlayan enfeksiyonların etkenlerinin sterotipik bir paterni vardır ve bu özellik immün sistemin etkilenen kolu ile ilgili ip uçları verir. Hastanın şu anki ve geçmişte yapılmış olan kültür sonuçları mutlaka araştırılmalıdır.
ANTİKORLAR (İMMÜNGLOBÜLİN) VE/VEYA KOMPLEMAN PROTEİNLERİNDE ANORMALLİKLER
Tekrarlayan sinüs ve akciğer enfeksiyonları, kronik mide barsak enfeksiyonları, kana bakteri karışması ve menenjit sıktır. En sık görülen mikroplar; kapsüllü bakteriler grubundan olan Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tip b, Neisseria meningitidis, Giardia ve Campylobacter’ dir.
MİKROPLARLA SAVAŞAN HÜCRE ANORMALLİKLERİ (NÖTROFİL DEFEKTLERİ)
Tekrarlayan derin deri lezyonları, özellikle de apseleşmiş ve boşaltma gerektiren bölgesel deri lezyonları nötrofil defektlerini akla getirmelidir. Tipik olarak; Staphylococcus aureus, gram-negatif bakteriler, Aspergillus ve Nocardia gibi mikroplarla enfeksiyonlar görülür.
BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNİN HÜCRELERİ İLE İLGİLİ ANORMALLİKLERİ
Hücre içinde yaşayan mikroplar, virüsler ve mantarlara bağlı enfeksiyonlar özellikle bağışıklık sisteminin hücresel elemanları ile ilgili; özellikle de T lenfosit dediğimiz hücrelerdeki anormalliklere bağlıdır. Sitomegalovirus, herpes virus ailesi, mikoobakteri, ve fungus (Kandida, Kriptokocus ve Pnömosistis) enfeksiyonları ayrıca nadir olmakla beraber doğal öldürücü hücre (NK hücre) dediğimiz hücrelerin anormalliklerinde ciddi ve çok yaygın herpes virüs enfeksiyonları görülür.
Doğal bağışıklık sisteminde var olan ve çeşitli mikrop ve yabancıların tanımasını sağlayan bir protein olan Mannoz bağlayan lektin (MBL) eksikliği, çocuklarda olduğu gibi yetişkinlerde de tanımlanmıştır, deri abseleri, kriptokok enfeksiyonları, pnönomi ve meningokok mikropları ile ilgili yaygın ve kanda yoğun bakteri bulunması ile ilgili tablolara yol açabilir.
HİPER-İMMÜNGLOBÜLİN E SENDROMU (JOB SENDROMU)
Genetik bir durum (Otozomal dominant) olan ve hücre içi sinyal yollarının anormalliklerinden kaynaklanan bir çok organı tutan bir hastalıktır. Yetişkinde, egzema, deri ve mukozalarda pamukçuk (kandidiasis), tekrarlayan deri ve solunumsal bakteriyal enfeksiyonlar görülür. En belirleyici özelliği; serum IgE düzeyi çok yüksek olmasıdır. Tüm vücutta ciltte yaygın olarak çiban benzeri (fronkül) lezyonları vardır. Maalesef genellikle çocukluk çağlarında bu hastalar kaybedilebilir.
ENFEKSİYON ALANI
Yetişkinde tek tip enfeksiyon tekrarlıyorsa, öncelikle immün sistem ile ilgili olmayan nedenler düşünülmelidir. Deri lezyonu olarak, selülit, lenfödem en sık örneklerdir. Daha önce selülit atağı geçirmiş olmak, lenfatik drenajı bozduğundan tekrarlayan selülit atağı için bir risktir. Özellikle by-pass cerrahisi için yapılan bacak veninin (safen venektomi) çıkarılıp kalp damarlarına takılması sonucunda bacakta gelişen enfeksiyonlar, bu durum için iyi bir örnektir. Safen venektomi sonrası gelişen ayak mantarları (tinea pedis) da selülit için bir risk faktörüdür. Bu tür mantar enfeksiyonlarının yarattığı derideki çatlaklıklar streptokok, stafilokok gibi enfeksiyon ajanlarının girişi için bir yol oluşturur, selülit riskini artırır.
ABSE
Aynı anatomik lokalizasyonda tekrarlayan abse formasyonları, daha çok o bölgedeki lokal nedenlerden (konjenital brankial kleft kist, pilenoidal kist, hidradenit suppurativa, yabancı cisim gibi) kaynaklanır. Bu durumlarda boyun, koltuk altı, kasık ve önceki travma alanı gibi yerlerde bölgesel tekrarlayan enfeksiyonlar görülür. Crohn hastalığı nadiren kasık abselerine yol açar. İnflamatuvar barsak hastalıkları nadiren de olsa antikor eksiklikleri ile birliktelik gösterebilir. Çeşitli bölgelerde çok odaklı veya tekrarlayan abseler ilaç kötü kullanımına bağlı enjeksiyon bölgelerindeki bakteri bulaşmaları ile ilişkili olabilir.
İmmünolojik değerlendirme
Altta yatan lenfatik ve toplar damar bozukluğu olmayan hastalarda farklı anatomik bölgelerde tekrarlayan selülit atakları oluyorsa immünolojik değerlendirme gereklidir. Mükroplarla savaşan hücre eksikliği (Nötropeni) dışlanmalıdır.
Mikropları yutan ve içinde parçalayn hücrelerde (Fagositlerde) fonksiyonel bir anormallik olabileceği mutlaka düşünülmelidir. Bazı hastalarda derin mantar (kandida) enfeksiyonlarına eğilim artmıştır.
Chediak-Higashi sendromu denilen hastalık nadir, genetik geçişli (otozomal resesif) bir durumdur. Yaygın olarak hücresel granüllerde anormallikler vardır ve genellikle çocuklukta bölgesel saç, kıllar ve cildin bazı bölgelerinde beyazlık (parsiyel albinizm), pıhtılaşma hücre sayısında azlık (trombositopeni), nörolojik hastalıklar ve tekrarlayan enfeksiyonlar nedeniyle tanı alırlar.
SOLUNUM SİSTEMİ ENFEKSİYONLARI
SİNÜZİT
Tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları altta yatan immün eksiklik olmasa da çok sık görülen bir durumdur. Tekrarlayan sinüzit ataklarının altında nadiren immün eksiklikle ilişkili bir durum vardır ve genelde yetersiz antibiotik kullanımı sonucu gelişmektedir. Ayrıca sıklıkla altta yatan alerjik burun hastalıkları (rinit) ve anatomik anormallikler saptanır. Tekrarlayan kronik sinüzit ataklarında ise, alt solunum yolu enfeksiyonları veya orta kulak iltihapları (otitis media) ile birliktelik gösteriyorsa antikor üretimi veya fonksiyonlarında yetersizlik düşünülür. Yaygın değişken immün eksiklik (CVID), bazı antikorların (IgG) alt grup eksiklikleri veya özel (selektif) antikor eksikliği ilk akla gelecek durumlardır.
FARİNGİTİS (ÜST SOLUNUM YOLLARI İLTİHAPLARI)
Tekrarlayan streptokokal farinjit genellikle boğaz yolundaki A grubu Beta hemolitik streptokokların yetersiz yok edilmesi nedeniyle gelişir.
PNÖMONİ (ZATÜRRE)
Pnömonik iltihabi bulgular belirli ve hep aynı bölgelerde tekrarlıyorsa genelde altta yatan anatomik anormallikler vardır. Ancak farklı bölgelerde tekrarlayan enfeksiyonlarda kistik fibrozis, immotil silia (hareketsiz silya) sendromu gibi altta yatan sistemik bir hastalık araştırılmalıdır. Aile öyküsü olmasa da sonradan olma genetik değişim (mutasyon) sonucu genç erişkinlerde gelişebilecek kistik fibrozis akla gelmelidir. Pulmoner damar iltihapları (vaskülit), bronşiolitis obliterans organize pnömoni (BOOP) gibi enfeksiyon dışı durumlar bazen tekrarlayan enfeksiyöz zatürreyi taklit edebilir. Eğer bazı kan tahlilleri (serolojik testler; ANCA gibi) negatif ise bronkoskopi ve bronşlardan uygulanan biopsi bu hasta grubunda tanıyı koymak için önemlidir. Sonradan olma bağışıklık yetmezlikleri (Sekonder immün yetmezlikler) olarak; HIV (AIDS’ e neden olan virüs) enfeksiyonu, bazı kan yapım bpzuklukları (hemoglobinopatiler), bazı kemik iliği kaynaklı kanserler (multiple myeloma veya kronik lenfositik lösemi) mutlaka değerlendirilmelidir.
Yetişkinlerde sinüzit, orta kulak iltihabı (otit), bronşiolit gibi enfeksiyonlarla birlikte olan tekrarlayan akciğer enfeksiyonu durumunda doğumsal (primer) immün eksiklikten şüphelenilmelidir.
İmmünolojik değerlendirme
Bu hastalarda kanda tüm antikorlar (IgG, IgM, IgA ve IgG subgrupları) değerlendirilmelidir. IgG değeri normal iken IgG subgruplarında eksiklik olabilir.
İDRAR YOLLARI ve BÖBREK (ÜRİNER) ENFEKSİYONLARI
Bölgesel anatomik sorunlar tekrarlayan üriner enfeksiyon riskini arttırır. Ancak cinsel olarak aktif kadınlarda altta yatan bir neden bulunmadan da sık tekrarlayan üriner enfeksiyonlar olmaktadır. İmmün eksiklikler için diğer sistem enfeksiyonları eşlik etmeden yalnızca üriner enfeksiyon görülmesi tipik değildir. İleri yaşta erkelerde tıkayıcı ya da darlık yaratıcı bir anormallikle yada nörojenik nedenlerle sık üriner enfeksiyon olmaktadır. Tekrarlayan üriner enfeksiyon vakalarının yarısında enfeksiyon kaynağı prostattır.
MENENJİT
Bakteriyel, viral veya enfeksiyon dışı nedenlerle tekrarlayan menenjitler olabilir.
ENFEKSİYON DIŞI MENENJİT
Behçet hastalığında görülür. Ayrıca kimyasal menejit ve kansere bağlı (neoplastik) menejit olarak da gelişir. Vogt-Koyanagi-Harada sendromu ve hipersensitivite meninjit sendromu, sülfonamid, azathioprine, nonsteroidal antiinflammatuvar ilaçlar ve intravenöz immünglobulin kullanımı sonrası gelişebilir.
MİKROBİK (BAKTERİYAL) MENENJİT
Tekrarlayan bakteriyal menenjit sıklığının araştırıldığı bir çalışmada 1962-1988 yılları arasında 445 hasta değerlendirilmiştir. 275 toplum kaynaklı menejit vakasının 17’ si (%6.2), birden fazla atak, 10 tanesi 3 ve daha fazla atak geçirmiştir. Tekrarlayan bakteriyel menenjitlerde de anatomik anormallikler dikkate alınmalıdır. Kompleman proteinlerinde ve antikorlarda anormallik olması, tekrarlayan bakteriyel menenjite neden olabilir. Bahsi geçen kompleman proteinlerinde eksiklik, konjenital olabildiği gibi, sistemik lupus eritematozus (SLE) dediğimiz oto-immün hastalıkla da ile ilişkili olarak sonradan da ortaya çıkabilir. Antikor eksikliği veya dalağın cerrahi olarak alınması (splenektomi), bazı kan hastalıkları (hemoglobinopati) nedenli anormallikler, kana bakteri karışması (bakteriyemi) ve bazı bakterilerle (kapsüllü) bakteriler ile menejit riskini arttırır.
İmmünolojik değerlendirme
Bu tür hastalarda kompleman sistemini değerlendirmek grekeir (C3, C4, CH50 değerleri görülmelidir). Anormallik saptanırsa C6-C9 arası kompleman proteinleri de görülmelidir. Ayrıca; antikorlar da (IgG, IgA ve IgM) ölçülmelidir.
REFERANSLAR
1-de Vries, E. Patient-centred screening for primary immunodeficiency: a multi-stage diagnostic protocol designed for non-immunologists. Clin Exp Immunol 2006; 145:204.
2-Boyle, JM, Buckley, RH. Population prevalence of diagnosed primary immunodeficiency diseases in the United States. J Clin Immunol 2007; 27:497.
3-Azar, AE, Ballas, ZK. Evaluation of the adult with suspected immunodeficiency. Am J Med 2007; 120:764.
4-Casanova, JL, Fieschi, C, Zhang, SY, Abel, L. Revisiting human primary immunodeficiencies. J Intern Med 2008; 264:115.
5- Orange, JS, Ballas, ZK. Natural killer cells in human health and disease. Clin Immunol 2006; 118:1
6-Freeman, AF, Holland, SM. The hyper-IgE syndromes. Immunol Allergy Clin North Am 2008; 28:277.
7-Simor AE, Phillips E, McGeer A, Konvalinka A, Loeb M, Devlin HR, Kiss A. Randomized controlled trial of chlorhexidine gluconate for washing, intranasal mupirocin, and rifampin and doxycycline versus no treatment for the eradication of methicillin-resistant Staphylococcus aureus colonization. Clin Infect Dis 2007; 44:178.
8-Johnston, SL. Clinical Immunology Review Series: An approach to the patient with recurrent superficial abscesses. Clin Exp Immunol 2008; 152:397.
9-Eisen, DP, Dean, MM, Thomas, P, et al. Low mannose-binding lectin function is associated with sepsis in adult patients. FEMS Immunol Med Microbiol 2006; 48:274.
10-Gordon, AC, Waheed, U, Hansen, TK, et al. Mannose-binding lectin polymorphisms in severe sepsis: relationship to levels, incidence, and outcome. Shock 2006; 25:88.
11-Zoppi, M, Weiss, M, Nydegger, UE, et al. Recurrent meningitis in a patient with congenital deficiency of the C9 component of complement. First case of C9 deficiency in Europe. Arch Intern Med 1990; 150:2395.
12-Potter, PC, Frasch, CE, van der Sande, WJM, et al. Prophylaxis against Neisseria meningitidis infections and antibody responses in patients with deficiency of the sixth component of complement. J Infect Dis 1990; 161:932.
