Bağışıklık Yetmezliği Olanlarda Damardan Antikor kullanımı (İntravenöz İmmünglobulin) Tedavisi/Koruyucu İlaç Kullanımı (Kemoprofilaksi)
Damardan uygulanan antikor tedavisi (İntravenöz imünoglobilin=İVİG) dünyada en yaygın kullanılan insan kan (plazma) ürünüdür. İVİG binlerce sağlıklı vericiden sağlanan plazmaların havuzlanması ile elde edilen normal insan antikor (poliklonal IgG’ nin tedavi edici) preparatıdır (1). Antikorların tedavide kullanılması ile ilgili ilk gelişmeler 19. yüzyılın sonlarında yaşanmıştır. Emil von Behring ve Sihibassaburo Kitasato’nun çalışmaları ile tedavide immün serum kullanımının temelleri atılmıştır (2). 1952 yılında Ogdon Bruton, antikor yokluğu (agamaglobulinemi) ile karakterize olan ve kendi adı ile anılan yeni bir hastalık tanımlayarak (Bruton hastalığı) antikor eksikliği olan (hipogamaglobulinemili) bir çocukta dışarıdan antikor (gamaglobulin) tedavisini başarı ile uygulamıştır (3). İlk defa 1979 yılında antikor eksikliği bulunan hastalarda başarılı bir şekilde uygulanmıştır (4). Bugüne kadar yapılan çalımsalar neticesinde 2. ve 3. kuşak İVİG preparatları geliştirilmiş, birçok ticari ürün piyasalara sunulmuştur.
Başlangıçta yalnızca doğumsal olan (primer) bağışıklık (immün) yetersizliği hastalarında uygulanan bu tedavi modeli günümüzde yaşamın ileriki yaşlarında herhangi bir sebeple ortaya çıkan (sekonder) immün yetmezlezliklerde de kullanılmaktadır. Bunlar dışında değişik etki mekanizmaları nedeniyle bağışıklık yetmezliği dışındaki bazı hastalıklarda da kullanılmaya başlanmıştır (Hematolojik Hastalıklar, Nörolojik hastalıklar, Romatolojik Hastalıklar, Dermatolojik Hastalıklar, Graft versus host hastalığı, Sepsis, Steroid bağımlı astım)
Bu makalede immün yetersizliği olan hastalardaki kullanımı (yani düşük doz) ele alınacaktır.
Doğumsal (primer) immün yetersizlik hastalıklarında İVİG kullanımı
Primer antikor eksikliği bulunan hastalıklar (özellikle, X’e bağlı agamaglobulinemi, sık rastlanılan değişken immün yetersizlik (CVID), hiper-IgM sendromu İVİG tedavisi için en net gerekliliklerdir (5). Bu tür hastalıklarda koruyucu (profilaktik) olarak ya da yerine koyma tedavisi amacıyla kullanılan İVİG ile antikorların (IgG’ nin) pasif olarak hasta olan kişiye nakli yapılmaktadır. IgG antikorlarının alt grup (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) eksikliklerinde İVİG kullanılması ile ilgili farklı görüşler mevcuttur (6). IgG alt grup eksiklikleri, toplam antikor düzeyleri normal olan kişilerde de olabileceği için tanı koyma sıklığı azdır ve maalesef gözden kaçma olasılığı oldukça fazladır (7). Ancak bu kişiler tekrarlayan solunum yolları enfeksiyonu nedeniyle devamlı olarak sağlık kuruluşlarına müracaat ederler. Yapılan çalışmalarda, IgG alt grup eksikliği tanısı konulan ve kas içine enjekte edilen antikor kullanımı (İMİG) ile veya İVİG ile tedavi edilen hastalarda tekrarlayan enfeksiyonların sıklığının azaldığı gösterilmiştir (8). Bu preparatlar, az miktarda IgG alt grubu içerdikleri halde hastalığın klinik seyrinde görülen olumlu değişimin nedeni tam olarak izah edilememiştir. Antikorların kusurlu olarak sentezlendiği Wiskott-Aldrich sendromunda ve ataksi-telenjektazide de İVİG tedavisinin faydalı olabileceği bildirilmiştir (6). Bebeklik çağının geçici antikor eksikliği durumunda (hipogamaglobulinemisinde), enfeksiyöz komplikasyonların varlığına, sıklığına ve ağırlığına bağlı olarak İVİG tedavisi gerekliliği bulunmaktadır (6). Yetersiz olan immünglobulinlerin yerine konulması hayat kurtarıcı bir tedavi yöntemidir. Erken dönemde ve en uygun dozda tedavinin başlatılması ile yineleyen ve tekrarlayan infeksiyonlar ve buna bağlı olarak ilgili organlarda gelişebilecek olan kronik iltihap ve de dolayısıyla bu organlarda yarattığı kalıcı hasarlar önlenebilmektedir (4,9,10). Dört haftada bir 400 mg/kg dozda İVİG tedavisi ile akciğer fonksiyonların düzeldiği ve kalıcı hasarların (bronşektazinin) önlendiği gösterilmiştir (10). Benzer şekilde, immün yetersizlikli hastalara dört haftada bir 200 mg/kg dozda İVİG tedavisi ile birlikte uygun bir antibiyotik başlayarak geri dönüşümsüz akciğer hastalıklarının önlenebildiği bildirilmiştir (9). İVİG tedavisi planlanırken tedavi bireyselleştirilmeli ve serum IgG düzeylerine göre ayarlama yapılmalıdır. Tedavi boyunca serum IgG düzeyleri 4-6 g/L ya da daha yüksek seviyede sürdürülmelidir.
Hayatın ilerleyen yıllarında ortaya çıkan (sekonder) immün yetersizlik hastalıklarında İVİG kullanımı
Sekonder immün yetersizlik hastalıklarında da İVİG tedavisi ile eksik olan antikorlar yerine konulur (11). Kötü huylu kanser hastalarında da gerek hastalığın kendisine gerekse yapılan tedavilere bağlı olarak antikor eksikliği meydana gelmekte ya da var olan eksiklik daha da artmaktadır. Kronik lenfositik lösemili (kronik seyirli lenfosit hücreli kan kanseri) hastaların seçildiği ve olguların serum IgG düzeylerine göre sınıflandırıldığı bir çalışmada; 3 haftada bir 400 mg/kg dozda İVİG uygulanan hasta grubunda bakteriyel enfeksiyona yakalanan hasta sayısının İVİG verilmeyen (plasebo verilen) gruba göre %50 oranında az olduğu gösterilmiştir (11). Düsük-derece-B-hücreli lösemi (B lenfositli kan kanseri) tespit edilmiş hastalarda yapılan başka bir çalışmada da İVİG verilerek yapılan tedavinin bu bakımdan yararlı olduğu gösterilmiş, ancak İVİG’ in orta dereceli enfeksiyonları önleyebildiği halde şiddetli bakteriyel enfeksiyonları engelleyemediği bildirilmiştir (12). Mültipl miyelomalı hastalarda yapılan çalışmalarda da İVİG’ in enfeksiyöz komplikasyonları azalttığı gösterilmiştir (13). Kronik lenfositik lösemili ve Mültipl miyelomalı hastalarda yapılan çalışmalar, İVİG tedavisinin diğer kanla ilgili kanserlerde (hematolojik malignitelerde) de faydalı olabileceğini göstermiştir. Kemik iliği nakillerinden sonra da sekonder olarak antikor yetersizliği gelişmektedir (14). Bu dönemde özellikle bazı özel virüslere (sitomegalovirüse) bağlı olarak gelişen akciğer problemleri hayatı tehdit etmektedir. Hastalık alıcıda zaten var olup, gizli olarak (uyku halinde=latent) bulunan enfeksiyöz etkenin aktive olmasıyla ya da nakli yapılan ilik yoluyla geçer. Nakil edilen iliğin korunması için yapılan bağışıklık sistemi baskılaması tedavisi (immünsupresyon) etkenin aktivasyonuna yol açabilmektedir. Yüksek düzeylerde sitomegalovirüse karşı antikorlar içeren hiperimmün serumlarla hastaların bu tehlikeye karşı korunabildiği gösterilmiştir (14,15). Diğer taraftan, kemik iliği nakli yapılan hastalara koruyucu (profilaktik) olarak verilen İVİG ile sitomegalovirüs enfeksiyonunun engellenemediği, ancak bu etkene bağlı olarak gelişen pnömoni ve ölüm riskinin azaldığı vurgulanmıştır. Yapılan başka çalışmalarda, aktif sitomegalovirüs enfeksiyonu ve zatürre (intertisyel pnömoni) tedavisinde İVİG’ in yalnız başına ya da gansiklovir denilen anti-viral ile birlikte verilmesinin faydalı olduğu bildirilmektedir (16). Ayrıca, koruyucu olarak verilen İVİG ile akut graft versus host hastalığı (GVHD; yani nakil edilen ilikteki aktif hücrelerin alıcı olan hastanın dokularına saldırması) sıklığının azaldığı gösterilmiştir (17). Sitomegalovirüs enfeksiyonunda ve GVHD’ in engellenmesinde İVİG’ in bağışıklık sistemini düzenleyici (immünmodülatör) olarak etki ettiği ileri sürülmüştür. Burada söz konusu olan immünmodülasyon, İVİG içerisindeki bazı antikorların (anti-HLA ve anti-CD4 antikorların) bazı hücrelerin (sitotoksik ve yardımcı T lenfosit) fonksiyonlarını baskılamasıyla gerçekleşmektedir (18,19).
İmmün yetersizliği olan olgularda koruyucu ilaç, antibiyotik tedavisi (kemoprofilaksi)
İmmün yetersizliği olan hastalarda en önemli enfeksiyon bölgeleri üst ve alt solunum yollarıdır. Bu nedenle bu hastalarda sıklıkla tekrarlayan ve normalde kullandığımız tedavilere cevap vermeyen orta kulak iltihabı (otitis media) ve zatürre (pnömoni) gibi klinik bulgulara rastlanır. Bu vakalarda enfeksiyon tablosu geliştikten sonra uygun anti-mikrobiyal ajanı yeterli dozda ve uzun süre kullanmak gereklidir. Ancak immün yetersizliği olan hastalarda bu tür durumlar daha oluşmadan, bu tabloların oluşmasını engellemek için birçok hastada koruyucu ilaç tedavileri (kemoprofilaksi) gerekebilmektedir.
İmmün yetersizliği olan hastalarda canlı aşı yapılması asla uygun değildir (kontrendikedir). İmmün sistemi baskılanmamış olgulara oranla koruyuculuk oranları daha düşük olmakla birlikte, grip (influenza) ve zatürre mikrobu (pnömokok) aşıları yapılmalıdır (20,21). Antikor yanıtının düşük olması nedeniyle, pnömokok aşısı bu olgularda 6 yıl sonra yinelenebilir.
İmmün yetersizliği olan vakalarda sıklıkla gördüğümüz ve atipik enfeksiyonlara neden olabilen P. carinii enfeksiyonlarının profilaksisi, CD4+ lenfosit sayısı 200/mm3’ün altında olan ya da CD4 / total lenfosit oranı 1:5 in altında olan ya da CD4+ hücre sayısına bakılmaksızın açıklanamayan ateş ya da ağız içinde pamukçuk (oral kandidiyazisi) olan HIV (+) olgularda primer korunma amacıyla, buna ek olarak daha önce P. carini zatürresi (pnömonisi) geçirmiş olgularda ise sekonder korunma amacıyla 5 mg/kg/gün trimetoprime eşdeğer dozda kotrimoksazol yaşam boyu verilmelidir. Kotrimoksazol dokunan (intoleransı olan) olgularda pentamidin ayda bir kez 300 mg dozda nefes yoluyla (nebülizasyonla) uygulanabilir (22).
Tüberküloz için koruyucu tedavi (INH kemoprofilaksisinin), HIV (+) ya da diğer bağışıklık yetersizliği (immünsüpresyon) gruplarında veya PPD testi (tüberkülin reaksiyonu) 5 mm den fazla olan olgularda 12 ay süreyle 300 mg/gün dozda, 50 mg piridoksin ile kombine olarak uygulanması birçok uluslarası uzlaşı raporunda vurgulanmaktadır (31) ve bu yaklaşım ülkemiz için de önerilmiştir (32). 35 yaşın üzerindeki olgularda bu ilaca bağlı karaciğer zararlanması (hepatotoksisite) riskinin % 2-3 düzeyinde olması nedeniyle yakından izlem gereklidir. Organ nakil (transplant) alıcılarında, hepatit B ve C enfeksiyon sıklığının yüksek olması, bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaç (siklosporin) serum düzeyleriyle etkileşim olasılığı nedeniyle, bireysel olarak risk-yarar değerlendirmesi yapılarak gereklilik sınırlandırılabilir. Ülkemizde enfeksiyon havuzunun büyük olması ve kemoprofilaksi uygulanmayan transplant hastalarında % 3 oranında tüberküloz gelişmesi (genel toplumun yaklaşık 10 katı), bu konunun ülkemiz için önemini vurgular niteliktedir (33,34).
Kaynaklar:
1- Negi VS, Elluru S, Siberil S, Graff-Dubois S, Mouthon L, Kazatchkine MD,Lacroix-Desmazes S, Bayry J, Kaveri SV. Intravenous immunoglobulin: an update on the clinical use and mechanisms of action. J Clin Immunol. 2007 May;27(3):233-45.
2- Good RA, Lorenz E. Historic aspects of intravenous immunoglobulin therapy. Cancer 1991; 68: 1415-21.
3- Dwyer JM. Thirty years of supplying the missing link. History of gammaglobulin therapy for immunodeficient states. Am J Med 1984; 76:46-52.
4- Nolte MT, Pirofsky B, Gerritz GA, Golding B. Intravenous immunoglobulin therapy for antibody deficiency. Clin Exp Immunol 1979; 36: 237-43.
5- Buckley RH, Schiff RI. The use of intravenous immunoglobulin in immunodeficiency diseases. N Engl J Med 1991; 325:110-7.
6- Hill H. Counterpoint: gammaglobulin therapy for children with recurrent respiratory infections. Again! Why not? Pediatr Infect Dis 1986; 5:395-8.
7- Gross SG, Blaiss MS, Herrod HG. Role of immunoglobulin G subclasses and spesific antibody determinations in the elevation of recurrent infections in children. J Peds 1992; 121:516-22.
8- Soderstorm T, Soderstorm R, Enskog A. Immunoglobulin subclasses and prophylactic use of immunoglobulin in immunoglobulin G subclass deficiency. Cancer 1991; 68:1426-9.
9- Pirofsky B. Intravenous immunoglobulin therapy in hypogammaglobulinemia. A review. Am J Med 1984; 76:53-60.
10- Roifman CM, Levison H, Gelfand EW. High dose versus low dose intravenous immunoglobulin in hypogammglobulinemia and chronic lung disease. Lancet 1987; 1:1075-7.
11- Besa EC. Use of intravenous immunoglobulin in chronic lymphocytic leukemia. Am J Med 1984; 76:209-18.
12- Griffiths H, Brennan V, Lea J, Bunch C, Lee M, et al. Crossover study of immunoglobulin replacement therapy in patients with low grade B-cell tumors. Blood 1989;73:366-8.
13- Gordon DS, Hearn EB, Spira TJ, reimer CB, Philips DJ, et al. Phase I study of intravenous immunoglobulin in multipl myeloma. Am J Med 1984; 76:111-6.
14- Meyers JD, Leszczynski J, Zaia JA, Flournoy N, Newton B, et al. Prevention of cytomegalovirus infection by cytomegalovirus immune globulin after marrow transplantation. Ann Intern Med 1983; 98:442-6.
15- Condie RM, O’Reilly RJ. Prevention of cytomegalovirus infection by prophylaxis with an intravenous hyperimmune, native, unmodified cytomegalovirus globulin. Am J Med 1984; 76:134-41.
16- Reed EC, Bowden RA, Dandliker PS, Lilleby KE, Meyers JD. Treatment of cytomegalovirus pnomonia with ganciclovir and intravenous cytomegalovirus immunoglobulin in patients with bone marrow transplants. Ann Intern Med 1988; 109:783-8.
17- Sullivan KM, Kopecky K, Jocum J, Buckner CD, Counts G, et al. Antimicrobial and immunomodulatory effects of intravenous immunoglobulin in bone marrow transplantation. Blood 1988; 72:410-2.
18- Kaveri S, Vassilev T, Hurez V, Lengagne R, Lefranc C, Cot S, et al. Antibodies to a conserved region of HLA class I molecules, capable of modulating CD8 T cellmediated function, are present in pooled normal immunoglobulin for therapeutic use. J Clin Invest 1996; 97:865-9.
19- Hurez V, Kaveri S, Mouhoub A, Dietrich G, Mani Jc, Klatzmann D, et al. Anti-CD4+ activity of normal human immunoglobulin G for therapeutic use (intravenous immunoglobulin). Ther Immunol 1994; 1:269-77.
20- Erdinç M, Erdinç E. Toplum kökenli pnömonilerden korunma. Uçan ES (Ed) Pnömoniler: Bir Devin Uyanışı, Saray Tıp Kitabevi, İzmir, 1996, 41-59.
21- Özacar R. Hastane kökenli pnömonilerden korunma. Uçan ES (Ed) Pnömoniler: Bir Devin Uyanışı, Saray Tıp Kitabevi, İzmir, 1996, 107-27.
22- Centers for Disease Control and Prevention. Guideline for prevention of nosocomial pneumonia. Infect Control Hosp Epidemiol 1994; 15: 587-627.
23- Farrugia E, Schwab TR. Management and prevention of CMV infection after renal transplantation. Mayo Clin Proc 1992; 67: 879-90.
24- Rubin RH, Tolkoff-Rubin NE. Antimicrobial strategies in the care of organ transplant recipients. Antimicrob Agent Chemother 1993; 37: 619-24.
25- Ettinger NA. Solid organ and bone marrow transplantation. In: Respiratory Infections. Editors: Niederman MS, Sarosi GA, Glassroth J. WB Saunders Comp, Philadelphia,1994, 181-98.
26- Soubani AO, Miller KB, Hassoun PM. Pulmonary complications of bone marrow transplantation. Chest 1996; 109: 1066-77.
27- Santamauro JT, Stover DE. Pneumocystis carinii pneumonia. Med Clin North Am 1997; 81: 299-311.
28- O’Donnell MR, Schmidt GM, Tegtmeier BR. Prediction of systemic fungal infection in allogeneic marrow recipients: impact of amphotericin prophylaxis in high risk patients. J Clin Oncol 1994; 12: 827-34.
29- Rowe JM, Ciobanu N, Ascensao J. Recommended guidelines for the management of autologous an allogeneic bone marrow transplantation. Ann Intern Med 1994; 120: 143-58.
30- Escamilla R, Hermant I. Pneumonia in immunocompromised patients. Eur Respir Mon 1997; 3: 189-208.
31- American Thoracic Society. Treatment of tuberculosis and tuberculosis infection in adults and children. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 1359-74.
32- T.C. Sağlık Bakanlığı, Verem Danışma Kurulu . Koruyucu Hizmetler Komisyonu raporu. Toraks Bülteni 1996; 1(2): 39-41.
33- Tokat Y, Kılıç M, Kürşat S, Ok E, Sayıner A, Tanıl V, Başcı A. Tuberculosis after renal transplantation. Transplantation Proc 1996; 28: 2353-4.
34- USPHS/IDSA Prevention of Opportunistic Infections Working Group. 1997 USPHS/IDSA Guidelines for the prevention of opportunistic infections in persons infected with HIV: Disease specific recommendations. Clin Infect Dis 1997; 25 (suppl 3): 313-5.
Sağlıklı günler dileğiyle…
Prof. Dr. Cengiz KIRMAZ
