Alerjik hastalıklar toplumda son derece sık görülen hastalıklar olup, giderek artan oranlarda ciddi problemlere neden olmaktadırlar. Özellikle astım gibi alerjik hastalıkların önemli bir ekonomik gidere de neden olduğu bilinmektedir. Genel toplum içindeastım kadınlarda erkeklere göre çok daha fazla görüldüğü bilinmektedir. Alerjik rinit (Saman nezlesi) gibi diğer alerjik hastalıklarda da durum bu şekildedir.
Sağlıklı ve üreme dönemindeki kadınlarda adetin (menstruel siklusun) hormonal karakteristikleri vardır. Örneğin; adet bir kanama ile başlar ve bu kanamanın ardından folliküler faz dediğimiz dönem başlar ki bu fazın başında hem östrojen hem de progesteron gibi kadın yumurtalığından kaynaklanan steroid hormonların düzeyleri düşüktür. Folliküler büyümenin başlaması ile önemli bir kadınlık hormonu olan östradiol üretiminde hızlı bir artış olur. Adet siklüsünün (menstrüel siklüsün) ortasında ise yumurtlama (ovulasyon) gerçekleşir ve follikül hormonal bir bez olan korpus luteuma dönüşür. Bu bez hem östrojen hem de progesteron üretir. Eğer yumurta döllenirse plasenta gelişimine kadar bu organ hem ostrojen hem de progesteron üretmeye devam eder. Ancak, döllenme gerçekleşmezse bu organ iki hafta içinde ölür ve östrojen ve progesteron değerleri hızla düşer. Dolayısıyla hem östrojen hem de progesteron siklus esnasında dalgalanmalar gösterir.
Normal ve sağlıklı insanlarda bazı hücre-hücre arası mesaj sağlayan proteinler [(sitokinler) Tip-I (IFN-g ve IL-12) ve Tip-II (IL-4, IL-5, IL-10)] hücresel ve sıvısal immün yanıtın yönlendirilmesinde önemli ve kritik rol oynarlar. Tip-I ve Tip-II sitokinlerarasındaki denge bazı faktörlerin birlikte hareketi ile sağlanır. Örneğin, kişinin genetik alt yapısı, antijen sunan hücrenin tipi, antijenin doğası ve dozu ile sunum esansında mikroçevredeki sitokin tipi gibi faktörler bağışıklık (immün) yanıtının tipinin belirlenmesindeki önemli faktörlerdir. Tip-I/Tip-II sitokin dengesindeki karışıklık enfeksiyon, astım veya oto-immün hastalık gibi durumların sıklığının artmasına neden olabilir. Bağışıklık sisteminin anormal çalıştığı bu durumlarda hastalarda adetin (menstruel siklüsün) bazı evrelerinde alevlenmeler bildirilmiştir. Örneğin, bir çok çalışmada adet kanamasından birkaç gün önce başlayan ve bir kaç gün sonraya kadar devam eden (menstruel kanamadan 3 gün önce ve 4 gün sonrasına kadar olan dönemi kapsar) süreçte astımlı olan bazı kadınların astım bulgularının alevlendiğini bildirdikleri ve bu durumun solunum fonksiyon testindeki bazı değerlerindeki (PEF değerlerindeki) düşmelerle onaylandığı gösterilmiştir. Bunlara ek olarak yine bu dönemlerde astımlı kadın hastaların acil servise başvurma oranlarının da yükseldiği gösterilmiştir. Bu durumun nedeni tam olarak halen açıklanmamış olsa da muhtemelen kadınlık hormonlarının veya bu dönemin stresinin Tip-I/Tip-II sitokin yanıtı üzerindeki direkt etkisi olabilir diye düşünülmektedir.
Bunların dışında bazı vaka bildirilerinde de astımlı kadınlarda kendilerine başlanan doğum kontrol (oral kontraseptif) haplarıyla astım şikayetlerinin arttığı ve bu ilaçların kesilmesi ile şikayetlerinin düzeldiği gösterilmiştir. 35 yıl önce de bu gözlemler bildirilmiştir. O dönemlerde her ne kadar bu değişimin mekanizması araştırılamasa da bu değişimin kadınlık hormonları nedeniyle olabileceği yorumu yapılmıştır.
Sağlıklı kadınlarda normal menstruel siklus esnasında bağışıklık sisteminin fonksiyon dalgalanmalarını değerlendiren birkaç tane laboratuvar çalışması vardır. Adet kanaması öncesi ve birkaç gün sonrasını değerlendiren bu çalışmalarda bazı bağışıklık sistemi hücrelerinin fonksiyonlarını tam olarak gösteremedikleri gözlenmiştir. Bunlara ek olarak; yumurtlama döneminden sonraki fazda (yani adet kanamasından önceki neredeyse 10 günlük sürede) rahim içi dokuda (endometrial dokuda) alerjik hastalıklardan da sorumlu olan Tip-II sitokin düzeylerinin arttığı gösterilmiştir. Başkaca çalışmalarda da adetten önceki bir kaç gün önce ve sonrasındaki dönemde kan hücrelerinde uyarı sonrası Tip-II sitokin yanıtının arttığı bildirilmiştir. Bu dönemdeki Tip-II sitokin tipine doğru oluşan bu kaymanın temelinde Tip-II sitokinlerin rol oynadığı astım gibi hastalıkları tam da bu dönemde alevlendirebileceği akla yatkındır.
Bunlar dışında genel olarak bakıldığında bir kadınlık hormonu olan progesteronun akciğer, yemek borusu, karaciğer, dalak, pankreas ve kalp gibi organlarda algılayıcılarının (reseptörlerinin) olması progesteronun bu organları etkileyebileceğini akla getirmektedir. Hayvan örneklerde düz kaslar açısından bakıldığında hem östrojen hem de progesteronun bronşial düz kasları direkt olarak gevşettiği ve kasılabilirliğini azalttığı gösterilmiştir. İnsan modellerde de durum benzerdir. Ayrıca biliyoruz ki yapay progesteronların erkeklik hormonuna benzer etkileri de vardır. Bir erkeklik hormonu olan testosteronun da bronşial dokudaki gevşeme etkisi ve alerji maddesi olan histamine cevabı baskıladığı bilinmektedir.
İltihabi yanıtlara bakıldığında hem hayvan hem de insan modellerde östrojenin bağışıklık yanıtını kuvvetlendirdiği ve Tip-I sitokin tipine yönlendirdiği, tersine progesteron ve erkeklik hormonlarının bağışıklık sistemini baskıladığı ve Tip-II sitokin tipine döndürdüğüne dair yayınlar vardır.
Normal kadınlarda burun içi hücresel (mukozal) cevapları değerlendirmek için yapılan çalışmalarda da özellikle progesteron ve östrojen değerlerinin yükseldiği yumurtlama fazında, histamin ile yapılan burun uyarı testlerinin diğer fazlara göre pozitif olduğu gözlenmiştir. Başka bir çalışmada da hem östrojen hem de progesteronun burun epitelyal hücre ve mukozal küçük damar endotelyal hücre kültürlerinde H1-R mRNA miktarını yani histamin algılayıcılarını (reseptörlerini) artırdığı gösterilmiştir. Son olarak benim kliniğimde yaptığımız bir çalışmada da saman nezlesi (alerjik riniti) olan ve alerji deri prick testi ile alerjen duyarlılıkları saptanan kadınlarda yumurtlama (ovulatuar) fazında deri prick testi yanıtının kuvvetlendiği gösterilmiştir.
Sonuç olarak; kadınlık hormonların ve bunların menstruel siklüsteki dalgalanmaların hem alerjik hastalık bulgularını oluşturan sitokin tipleri üzerine hem bu bulgulardan sorumlu histamin algılayıcıları (reseptörleri) üzerine hem de astım gibi hastalıklarda bronşial düz kaslar üzerine çoklu etkileri vardır. Laboratuvar ortamı ve insan üzerindeki çalışmalarda halen net ve ortak bir şey söylemek çok kolay değildir. Bu konu ile ilgili özellikle insan üzerindeki yanıtları değerlendiren çalışmaların artırılması gerekmektedir. Şüphesiz bağışıklık sistemi ve bu sistemle ilgili hastalıklar bir çok faktörden etkilenebileceği gibi hormonal dalgalanmalardan da etkilenmektedir.
Kaynaklar:
1. National Institutes of Health. National Heart, Lung, and Blood Institute Data Fact Sheet: Asthma Statistics. Bethesda, MD: NIH, 1999.
2. Mannino DM, Homa DM, Pertowski CA, et al. Surveillance for asthma–United States, 1960 –1995. MMWR CDC Surveill
Summ 1998;47:1–27.
3. Pasanen S, Ylikomi T, Syvala H, Tuohimaa P. Distribution of progesterone receptor in chicken: novel target organs for progesterone and estrogen action. Mol Cell Endocrinol 1997;135: 79–91.
4. Abdul-Karim RW, Marshall LD, Nesbitt RE Jr. Influence of estradiol-17b on the acetylcholine content of the lung in the rabbit neonate. Am J Obstet Gynecol 1970;107:641–644.
5. Abdul-Karim RW, Drucker M, Jacobs RD. The influence of estradiol-17b on cholinesterase activity in the lung. Am J Obstet Gynecol 1970;108:1098–1101.
6. Moawad AH, River LP, Kilpatrick SJ. The effect of estrogen and progesterone on b-adrenergic receptor activity in rabbit lung tissue. Am J Obstet Gynecol 1982;144:608–613.
7. Perusquia M, Hernandez R, Montano LM, et al. Inhibitory effect of sex steroids on guinea-pig airway smooth muscle contractions. Comp Biochem Physiol C Pharmacol Toxicol Endocrinol 1997;118:5–10.
8. Foster PS, Goldie RG, Paterson JW. Effect of steroids on -adrenoceptor-mediated relaxation of pig bronchus. Br J Pharmacol 1983;78:441–445.
9. Skobeloff EM. Estrogen withdrawal alters bronchial muscle response in a rabbit asthmatic model. Ann Emerg Med 1995;
25:128–129.
10. Chen Q, Chitinavis V, Xiao Z, et al. Impaired G protein function on gallbladder muscle from progesterone-treated guinea pigs. Am J Physiol 1998;274:G283–G289.
11. Glusa E, Graser T, Wagner S, Oettel M. Mechanisms of relaxation of rat aorta in response to progesterone and synthetic progestins. Maturitas 1997;28:181–191.
12. Jiang C, Sarrel PM, Lindsay DC, et al. Progesterone induces endothelium-independent relaxation of rabbit coronary artery in vitro. Eur J Pharmacol 1992;211:163–167.
13. Bruce LA, Behsudi FM. Progesterone effects on three regional gastrointestinal tissues. Life Sci 1979;25:729–734.
14. Bruce LA, Behsudi FM. Differential inhibition of regional gastrointestinal tissue to progesterone in the rat. Life Sci 1980;27: 427–434.
15. Gill RC, Bowes KL, Kingma YJ. Effect of progesterone on canine colonic smooth muscle. Gastroenterology 1985;88:1941–1947.
16. Ryan JP, Pellecchia D. Effect of ovarian hormone pretreatment on gallbladder motility in vitro. Life Sci 1982;31:1445–1449.
17. McCalden TA. The inhibitory action of oestradiol-17-b and progesterone on venous smooth muscle. Br J Pharmacol 1975; 53:183–192.
18. Davis M, Ryan JP. Influence of progesterone on guinea pig gallbladder motility in vitro. Dig Dis Sci 1986;31:513–518.
19. Kumar D. In vitro inhibitory effect of progesterone on extrauterine human smooth muscle. Am J Obstet Gynecol 1962;84: 1300–1304.
20. Trethewie ER. Testosterone and asthma. Nature 1963;198:290.
21. Seaton A. Pulmonary capillary blood volume in women: normal values and the effect of oral contraceptives. Thorax 1972;27: 75–79.
22. Mosmann TR, Sad S. The expanding universe of T-cell subsets: Th1, Th2 and more. Immunol Today 1996;17: 138–146.
23. Yang X, Gieni RS, Mosmann TR, HayGlass KT. Chemically modified antigen preferentially elicits induction of Th1-like cytokine synthesis patterns in vivo. J Exp Med 1993;178: 349–353.
24. Desmedt M, Rottiers P, Dooms H, et al. Macrophages induce cellular immunity by activating Th1 cell responses and suppressing Th2 cell responses. J Immunol 1998;160:5300 –5308.
25. Hershey GK, Friedrich MF, Esswein LA, et al. The association of atopy with a gain-of-function mutation in the alpha subunit of the interleukin-4 receptor. N Engl J Med 1997;337:1720 –1725.
26. Graham MB, Braciale VL, Braciale TJ. Influenza virus-specific CD41 T helper type 2 T lymphocytes do not promote recovery from experimental virus infection. J Exp Med 1994;180: 1273–1282.
27. Finkelman FD, Madden KB, Cheever AW, et al. Effects of interleukin 12 on immune responses and host protection in mice infected with intestinal nematode parasites. J Exp Med 1994;179:1563–1572.
28. Robinson D, Hamid Q, Bentley A, et al. Activation of CD41 T cells, increased TH2-type cytokine mRNA expression, and eosinophil recruitment in bronchoalveolar lavage after allergen inhalation challenge in patients with atopic asthma. J Allergy Clin Immunol 1993;92:313–324.
29. Kay AB, Ying S, Varney V, et al. Messenger RNA expression of the cytokine gene cluster, interleukin 3 (IL-3), IL-4, IL-5, and granulocyte/macrophage colony-stimulating factor, in allergen-induced late-phase cutaneous reactions in atopic subjects. J Exp Med 1991;173:775–778.
30. Kuchroo VK, Das MP, Brown JA, et al. B7-1 and B7-2 costimulatory molecules activate differentially the Th1/Th2 developmental pathways: application to autoimmune disease therapy. Cell 1995;80:707–718.
31. Kalo-Klein A, Witkin SS. Candida albicans: cellular immune system interactions during different stages of the menstrual cycle. Am J Obstet Gynecol 1989;161:1132–1136.
32. Krasnow JS, Tollerud DJ, Naus G, De-Loia JA. Endometrial Th2 cytokine expression throughout the menstrual cycle and early pregnancy. Hum Reprod 1996;11:1747–1754.
33. Agarwal SK, Shippy AM, Henninger EM, Marshall GD. Immune alterations in healthy females during a normal menstrual cycle. J Allergy Clin Immunol 1997;99:S27–S27.
34. Hamano N, Terada N, Maesako K, Ikeda T, Fukuda S, Wakita J, Yamashita T, Konno A. Expression of histamine receptors in nasal epithelial cells and endothelial cells–the effects of sex hormones. Int Arch Allergy Immunol 1998; 115:220-227.
35. Ellegard E, Karlsson G. Nasal congestion during the menstrual cycle. Clin Otolaryngol 1994;19:400-403.
36. Kirmaz C, Yuksel H, Bayrak P, Yilmaz O. Symptoms of the olive pollen allergy: do they really occur only in the pollination season? J Investig Allergol Clin Immunol. 2005;15:140-145.
Sağlıklı günler dileğiyle…
Prof. Dr. Cengiz KIRMAZ
