İmmün sistem (bağışıklık sistemi) anormalliklerinde genel olarak üç durum karşımıza çıkar: immün yetmezlik sendromları, alerjiler ve otoimmün hastalıklar. Aslında immün yetmezlik sendromları ile otoimmün hastalıklar arasında birliktelikler (örn: selektif IgA eksikliği veya sık değişken immün yetmezlik tabloları ile birlikte giden otoimmün hastalıklar gibi) uzun zamandır bilinmektedir. Ancak alerjik hastalıklar ile otoimmün hastalıkların ilişkili olabileceğine dair bilgiler yenilerde dikkat çekmektedir. Alerji asıl itibari ile basit olarak dış kaynaklı zararsız proteinlere (antijen/antijenlere) verilen anormal ve abartılı immün cevap olarak tanımlanabilir. Otoimmünite ise iç kaynaklı antijen/antijenlere verilen anormal cevaplardan kaynaklanmaktadır. Ancak; alerjik hastalıklar ile otoimmün hastalıklar arasında net bir sınır çizmek de çok mümkün değildir. Örneğin; deneysel olarak romatoid artrit de, alerjik ansefalomyelit de dış kaynaklı antijenlerle oluşturulabilir; bunun yanında kronik alerjik hastalıklar esnasında zamanla otoantijenlere (iç kaynaklı, yani kişinin kendine ait antijenlerine) de duyarlanma gözlenebilir ve otoimmün komponent de orijinal duruma eklenebilmektedir. Hem alerjiler hem de otoimmün hastalıklar hipersensitivite (aşırı duyarlılık) ya da immünopatolojik (immünolojik anormal) durumlar olarak sınıflandırılabilirler. Sonuç itibari ile iki durumda da içsel ya da dışsal herhangi bir antijen ile başlayan aşırı verilmiş bir immün cevap ve ardından doku ya da organ hasarı mevcuttur. Her iki durum da doğumsal genetik etkiler ve eklenen çevresel faktörler (enfeksiyonlar, ilaçlar, kimyasallar, gıdalar, UV radyasyon vb.) ile oluşmaktadır. İkisi arasındaki önemli olabilecek belki de tek doğal fark; otoimmün hastalıklarda antijen elimine edilememektedir ve hastalık kronik bir durumda devam etmektedir. Ancak alerjik hastalıklarda ise orijinal antijenden uzak durulsa da hastalık kronik bir hal alabilir (kronik bronşiyal astım, kronik atopik dermatit ve kronik ürtiker gibi). Bir çok hastalığın oluşum mekanizmalarının basitçe anlaşılabilmesi için Th1/Th2 immün cevap hipotezleri kullanılmaktadır. İki immün cevap arasında karşılıklı ve ters bir ilişki olduğu bilinmektedir. Örneğin; Th2 immün cevapla ilişkili bir hastalığı olan kişide, Th1 immün cevap ile ilişkili başkaca bir hastalığın daha nadir görüldüğü bilinmektedir. Otoimmün hastalığı olanlarda bazı atopik (alerjik) hastalıkların daha az görüldüğünü gösteren ve bu hipotezi destekleyen bazı araştırmalar vardır (1,2). Bu bulguların tersine bazı durumlarda her iki hastalığın paralel bir şekilde gittiğini gösteren araştırmalar da vardır (3). Ek olarak; çocuklarda var olan bazı alerjik hastalık durumlarında tiroid peroksidaz enzimine karşı artmış bir otoantikor (anti-TPO) görülme sıklığı (4) ve yüksek düzeylerde antikardiyolipin antikor (ACA) varlığı (5) gözlemlenmiştir. Dolayısıyla alerjiler ve otoimmüniteler hem paralel hem de aynı zamanda görülebilen durumlar olabileceği gibi bazı farkları da bulunmaktadır. Bu makalede alerjik hastalıklar ve otoimmün hastalıklar arasındaki benzerlikler, farklılıklar ve ikisi arasındaki ilişkilerden bahsedeceğim.
Alerjik veya otoimmün hastalığın gelişiminde rol oynayan faktörler:
Her iki durumda da genetik ve çevresel faktörlerin birlikte etkili olduğu mekanizmalar sorumludur.
İçsel faktörler:
İmmunopatolojik hastalıkların ortaya çıkışını etkileyen esas faktörler HLA (doku tipi) genleri, sitokin (hücre-hücre arasında haber taşıyan küçük proteinler) kodlayan genler ve hormanal faktörlerdir. Ancak; net olarak hem alerjik hem de otoimmün hastalığın belli bir genetik temel üzerinde birlikte oluştuğuna dair yeterli veri yoktur
Genetik etkiler:
Alerjik ve otoimmün hastalıklarda genetik faktörlerin rolü, bu hastalıkların tek yumurta ikizlerinde daha yüksek sıklıkta (%25-80) olmasıyla ortaya konulmuştur. Bunun yanında ebeveynlerinde atopik hastalık olan çocuklarda alerjik hastalık riski de artmıştır. Ebeveynlerin her ikisinde alerjik hastalık varsa çocukta risk %75’ e kadar çıkar.
İnsan genom çalışmalarında çeşitli hastalıkların kaynağıyla ilgili bütün kromozomlarda çok sayıda gen oldugu gösterilmiştir (6). Belli genler, belli hastalıklar için karakteristiktir (örn: ankilozan spondilit için HLA B27; astım için ADAM33).
HLA Sistemi
Özgül immün cevap, vücudun kendisine ait ya da yabancı antijenin HLA molekülleri ile T lenfositlere sunumu ile başlar. HLA genleri insan genomunun en çok değişkenlik gösteren bölümünü oluşturur. Daha önceki çalışmalarda otoimmün ve alerjik hastalıklarda kişisel gen değişkenliği sıklığı yoğun olarak çalışılmıştır. Bazı HLA ile ilişkili hastalıklar yalnızca allel ile ilişkilidir (ankilozan spondilit ve HLAB27’ de olduğu gibi); oysa bazıları da HLA sınıf 1 ve 2’ nin bir çok gen allelinin polimorfizmiyle ilişkilidir (Tip 1 DM ve MS’ de olduğu gibi) (6). Bunun yanında bazı alleller immünopatolojik yanıtın başlangıcında bir risk oluştururken bazı alleller de koruyucudur (7). Diğer taraftan aynı allelin bir hastalık için risk oluştururken, diğer hastalıklar için koruyucu olduğu gösterilmiştir. Örneğin; HLADR B1-07 alerjik rinit (8), astım (9) ve atopik egzema (10) ile birliktedir. Yine aynı allel mite alerjisinin ortaya çıkışında ve arı alerjisi gelişmesinde önemli bir rol oynarken, Basedow Graves ve immün trombositopeni gibi otoimmün hastalıkların gelişmesini önleyicidir (11,12).
Sitokinleri Kodlayan Genler ve Onların Reseptörleri
Sitokinler hem fizyolojik hem de patolojik bir immün reaksiyonun düzenlenmesinde anahtar rol oynarlar. Sitokinler ve reseptörlerine ait genler tüm genomik yapı içine dağılmıştır. Sitokin genlerinin fonksiyonel değişkenliği belli bir sitokinde eksik, yetersiz veya fazla üretime neden olabilir. Bu durumda Th1/Th2 dengesinde değişiklikler oluşur. Sitokin gen değişkenliği ile Th1/Th2 aracılıklı hastalıklar arasında birliktelikler olduğu birçok çalışmada iddia edilmiştir. Ancak buna rağmen; Th1/Th2 paradigmasının tüm otoimmün ve alerjik hastalıkların patogenezinde sorumlu olmadığı da iyi bilinmektedir (7). Son dönemlerde regülatuvar T (Treg = düzenleyici T) lenfositler ve Th17 hücreleri de tanımlanmıştır; bu hücreler de otoimmün ve alerjik hastalık oluşması ile ilgili değişik roller almaktadırlar.
Sitokin ve reseptörlerinin genlerine ait değişkenlikler anormal immün reaksiyonların gelişimi için kritik genetik faktörler olarak görülmektedirler; alerjik ve otoimmün hastalıkların sıklığı ile ilişkilidir.
Eksternal (Dışsal) Faktörler:
Alerjik bulgular, belli bir alerjenin tetiklediği imunopatolojik reaksiyonun sonucu ortaya çıkar. Alerjenden tamamen kaçınma ya da maruziyetin bitmesinden sonra klinik semptomlar genellikle kaybolur. Ancak bazı alerjenlerden uzak durmak mümkün değildir; bu yüzden bazı atopik hastalıklar kroniktir. Öte yandan atopiye genetik yatkınlığı olan kişiler çoklu alerjiler geliştirebilir. Alerjen dışındaki eksternal faktörler de belli antijenlere karşı duyarlılığın hızla gelişmesine yol açabilirler (örn: enfeksiyöz hastalıklar ve toksik ajanlar ile mükoz membranların harabiyeti sonucu alerjenlerin vücuda girişinde artış ile).
Otoimmün hastalıklar ve alerjide enfeksiyon, iki farklı şekilde rol oynar: Hem bir tetikleyici olarak, hem de koruyucu faktör olarak. Alerjik hastalıklardaki bir çok epidemiyolojik ve deneysel çalışma sonucu ortaya çıkan “hijyen teorisi” burada örnek gösterilebilir. Diğer taraftan alerjik hastalıklarda bir enfeksiyon ya da itihabın oluşması alerjik bulgulara yol açabilir veya var olan bulguların kötüleşmesine yol açabilir.
Otoimmün hastalıklarda da infeksiyonlar tetikleyici mekanizma olarak çok önemli eksternal faktörlerdendir. Dolayısıyla, enfeksiyonlar otoimmün bir hastalığın oluşumuna yol açabilir. Enfeksiyon hastalıklarından bir süre sonra otoimmün hastalığın klinik bulguları ortaya çıkabilir. Bunun yanında aynen alerjilerde olduğu gibi hijyen teorisine göre bazı enfeksiyonlar otoimmün hastalık gelişimine karşı koruyucu olabilir.
İlaçlar, kimyasallar, UV ışınları otoimmün hastalık sıklığını arttırabilir. Bu durum içsel antijenlerin modifikasyonu (değiştirilmesi) ve düzenleyici mekanizmaların harabiyetinden dolayı olabilir. Aynı şekilde ilaçlar ya da bazı kimyasallara aşırı duyarlılık, alerji bulguları ortaya çıkarabilir. Tüm bunlara ek olarak; nadir de olsa, otoimmün hastalıklar, alerji tedavisi sırasında da oluşabilir. Örneğin: Alerjen spesifik immünoterapi sonrası Sjögren sendromu gelişimi rapor edilmiştir (13).
OTOİMMUN VE ALERJİK HASTALIKLARDA DOKU YIKIMININ ORTAK MEKANİZMALARI
Tip 1 İmmünopatolojik Reaksiyon:
Alerjik hastalıkların çoğunun temeli Coombs ve Gel’ sınıflamasındaki tip 1 immünolojik anormal reaksiyondur. Bu tip reaksiyonda alerjenlere karşı IgE denilen antikor üretilir; bu antikorun alerjenle bazı hücre yüzeylerinde birleşmesi sonucu zararlı enzimler ve prıteinler salgılanması ile reaksiyon başlar. İmmün yanıtın bu tipi doku harabiyetine yol açabilirse de otoimmün hastalıklarda henüz bu tip bir yanıt sadece deney hayvanlarında gösterilebilmiştir (14). Bunun yanında bazı çalışmalarda otoimmün hastalıklarda IgE artışının var olduğu gösterilmiştir (15)
Tip 2 İmmünopatolojik Reaksiyon:
IgG ve IgM tipi antikorlar aracılığıyla oluşan bir durumdur. IgM antikorları koplemanı aktive ederek antikor aracılı hücresel toksisite (ADCC)’ ye yol açar. İlaç alerjileri ve birçok otoimmün hastalık bu tip reaksiyonlara bağlı olarak gelişir.
Tip 3 İmmünopatolojik Reaksiyon:
Antikor-antijen birleşmesi sonucu oluşan immün kopleksler aracılığı ile oluşur. Oluşan immün kompleksler fagositler ile uzaklaştırılamaz ve damar duvarı, böbreklerde glomerüller, eklem sinovyası gibi dokularda depolanır. İmmün kopleksler fagositlerin Fc reseptörlerine bağlanır veya komplemanı tetikleyerek reaksiyona neden olur. Bu da iltihapla sonuçlanır (SLE, RA, PAN, glomerülopatiler, serum hastalığı, alerjik alveolit gibi).
Tip 4 İmmünopatolojik Reaksiyon:
Geçikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonu olarak adlandırılır. Antijenle karşılaşmayı takiben 48 saatte gelişir. Th1 lenfosit, monosit ve makrofaj sistemine bağlı olarak oluşur. Granülom oluşumu, sarkoidoz ve mikobakteriyel enfeksiyonlarda (Tüberküloz gibi) olduğu gibi meydana gelir. Alerjik temas dermatiti, Tip 1 Diyabet, multipl skleroz bu tip immün reaksiyonlar sonucu oluşurlar.
ALERJİK VE OTOİMMUN HASTALIKLARDA TEDAVİ UYGULAMALARI
Alerjik hastalıklarda altın standart alerjenden uzak durmaktır. Halbu ki Çöliak hariç otoimmün hastalıklarda bu pek mümkün değildir. Çünkü antijen içsel proteinlerdir. Buna rağmen genel anlamda bakılırsa, hem alerjik hastalıklarda hem de otoimmün hastalıklarda kullanılan tedavi, kortikosteroid (kortizon) ve immünosüpresyon (bağışıklık sistemi baskılanması) yanında monoklonal antikorlar içeren biyolojik ajanlardır.
Ancak; alerjik ve otoimmün hastalıklarda temel tedavi stratejileri farklı olabilir. Alerjik hastalıklarda; mümkünse alerjenden kaçınma ve alerjen immünoterapisi (alerji aşısı) ana tedavidir. Bunun yanında alerjik hastalıkların hafif ve ağır tiplerinde immünosüpresif (bağışıklık sistemini baskılayıcı) ilaç kullanılabilir. Otoimmün hastalıklarda ise temel olarak kortikosteroid ve immünosüpresifler tedavide ilk seçenektirler. Otoantijen immünoterapisi de diğer olası tedavi stratejileri arasındadır.
SONUÇ
1. Alerjik hastalıklar, eksternal (dış kaynaklı) bir antijene (alerjen) verilen aşırı immün yanıt sonucu oluşurlar. Otoimmün hastalıklar ise genel olarak internal (iç kaynaklı) bir antijene karşı oluşur. Otoimmün hastalıkta antijenin eksternal uygulanması ile de meydana gelebilir.
2. İmmün sistemin düzenlenmesinde ortaya çıkan bir çok anormallik her iki patolojik durumun oluşmasında etkili olabilir.
3. Her iki immünopatolojinin benzer klinik bulguları olabilir ve ayırıcı tanıda zorluklar olabilir. Alerji, otoimmün hastalığı taklit edebilir.
4. Hem alerjik hastalık hem de otoimmünite aynı hastada ortaya çıkabilir.
5. Benzer tedaviler her iki patolojik durumda da kullanılabilir.
Kaynaklar:
Meerwaldt R, Odink RJ, Landaeta R, Aarts F, Brunekreef B, Gerritsen J, et al. A lower prevalence of atopy symptoms in children with type 1 diabetes mellitus. Clin Exp Allergy 2002;32:254-5.
Hartung AD, Bohnert A, Hackstein H, Ohly A, Schmidt KL, Bein G. Th2-mediated atopic disease protection in Th1-mediated rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2003;21:481-4.
Edwards LJ,Constantinescu CS. Aprospective study of conditions associated withmultiple sclerosis in a cohort of 658 consecutive outpatients attending a multiple sclerosis clinic. Mult Scler 2004;10:575-81.
Lindberg B, Ericsson UB, Fredriksson B, Nilsson P, Olsson CM, Svenonius E, et al. The coexistence of thyroid autoimmunity in children and adolescents with various allergic diseases. Acta Paediatr 1998;87:371-4.
Ricci G, Maldini MC, Patrizi A, Pagliara L, Bellini F, Masi M. Anticardiolipin antibodies in children with atopic dermatitis. J Autoimmun 2005;24:221-5.
Shiina T, Inoko H, Kulski JK. An update of the HLA genomic region, locus information and disease associations: 2004. Tissue Antigens 2004;64: 631-49.
Bartůňková JŠA, Kayserová J. Alergie a autoimunita-jin a jang imunopatologie. Alergie 2006;2:107-16.
Yang L, Zhang Q, Zhang P. Analysis of HLA-DRB1 allele polymorphism for patients with allergic rhinitis. Zhonghua Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi 1999;34:147-9.
Moffatt MF, James A, Ryan G, Musk AW, CooksonWO. Extended tumour necrosis factor/HLA-DR haplotypes and asthma in an Australian population sample. Thorax 1999;54:757-61.
Saeki H, Kuwata S, Nakagawa H, Etoh T, Yanagisawa M, Miyamoto M, et al. HLA and atopic dermatitis with high serum IgE levels. J Allergy Clin Immunol 1994;94:575-83.
Inaba H, MartinW, De Groot AS, Qin S, De Groot LJ. Thyrotropin receptor epitopes and their relation to histocompatibility leukocyte antigen-DR molecules in Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab 2006;91: 2286-94.
El Neanaey WA, Barakat SS, Ahmed MA, El Nabie WM, Ahmed ME. The relation between HLA-DRB1 alleles and the outcome of therapy in children with idiopathic thrombocytopenic purpura. Egypt J Immunol 2005;12:29-38.
Turkcapar N, Kinikli G, Sak SD, Duman M. Specific immunotherapy induced Sjogren’s syndrome. Rheumatol Int 2005;26:182-4.
Charles N, Hardwick D, Daugas E, Illei GG, Rivera J. Basophils and the T helper 2 environment can promote the development of lupus nephritis. Nat Med. 2010;16:701-7.
Rebhun J, Quismorio F Jr, Dubois E, Heiner DC. Systemic lupus erythematosus activity and IgE. Ann Allergy. 1983;50:34-6.
Sağlıklı günler dileğiyle…
Prof. Dr. Cengiz KIRMAZ
