İstenmeyen (Ters) ilaç reaksiyonları (TİR) hayatı tehdit edebilen önemli bir sağlık sorunudur. TİR, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından, “ilacın reçete edilen dozunda meydana gelen istenmeyen ve zararlı reaksiyonları” olarak tanımlanmıştır. Rawlins ve Thompson TİR’ larını farmakolojik olarak 2 büyük alt tipe ayırmıştır. Tip A reaksiyonlar; doz bağımlı ve tahmin edilebilir, tip B reaksiyonlar ise dozdan bağımsız ve tahmin edilemeyen reaksiyonlardır. Tüm TİR’ larının %10-15’ i tip B reaksiyondur; bu orana ilaç alerjileri (ilaç hipersensitivite reaksiyonları) de dahildir. WHO Nomenclature inceleme komitesi, ilaç alerjisini, B hücre aracılı (antikor) veya T hücre aracılı immünolojik mekanizma ile gelişen, hipersensitivite reaksiyonu olarak tanımlanmıştır. Çoğu TİR ile ilgili yayınlanmış çalışmalar, ilaç alerjisine özel değildir genel reaksiyonları kapsar. Çünkü ilaç spesifik T hücre veya B hücre aracılı reaksiyonu göstermek oldukça zordur ve immünolojik suçlu ajan ilaç değil metaboliti de olabilir.
Epidemiyoloji
İlaç alerjisi, anlamlı düzeyde mortalite (ölüm), morbitide (sakat kalım) ve sosyoekonomik zarara neden olmaktadır. Mevcut bilgiler dikkatlice değerlendirilmelidir. Çünkü bu çalışmalar, farklı populasyonlarda, analiz açısından farklı yöntemler ile, farklı tanımlamalar kullanılarak yapılmıştır. Boston Collaborative Drug Surveillance Program çalışmasında, 4031 yatan hasta 6 ay süresince TİR açısından değerlendirilmiştir. TİR görülme sıklığı %6.1 olup bunların %42’ si ciddidir; bu reaksiyonların %1’ i ise ölüm ile sonuçlanmıştır. Salt Lake City hastanesinde, Claussen otomatik tarama yöntemi kullanılarak 36.653 yatan hasta arasında 731 TİR tanımlanmıştır. Bu reaksiyonların sadece %12.3’ ü hastanede hekimler tarafından rapor edilmiştir. 1966-1996 yılları arasında ABD’ de yapılan 33 prospektif çalışmanın meta analizinde, yatan hastaların %15’ inde TİR, ilaç nedenli hastanede yapılan uygulamaların sıklığı ise %3 ile %6 arasında bildirilmiştir. Hastanede yatan hastalar ve genel populasyonda ilaç alerjisi ile ilgili epidemiyolojik bilgiler özellikle antibiotik çalışmaları ile sınırlıdır.
Risk Faktörleri
İlaç alerjisi gelişiminde bazı risk faktörleri tanımlanmıştır. Belli bazı ilaçlar daha sık zıt reaksiyona neden olur, bazı ilaçlar da daha ciddi reaksiyonlara yol açar (Tablo-1). İlaç dozu ve uygulama yolu risk faktörü olabilir. Aralıklı tekrarlayan tedavi, kesintisiz tedaviye göre duyarlanma açısından daha risklidir. Bazı etnik gruplarda TİR için daha fazla eğilim vardır.
ABD’ de sağlık hizmeti alan bireylerin yaklaşık %10’ unda penisilin alerjisi öyküsü vardır. Ancak; penisilin alerjisi için uygun deri testi yapıldığında bu bireylerin %10’ dan daha azında pozitif sonuç saptanmıştır. Öyküsü pozitif ve deri testi negatif olan bireyler, öyküsü negatif olan genel populasyonla aynı oranda penisilin tip antibiyotikleri tolere ederler. Bu durumda tekrar duyarlanma oranı çok düşüktür.
Patobiyoloji
İlaca karşı olan hipersensitivite reaksiyonları immünobiyolojik reaksiyon tiplerine göre sınıflandırılabilir. Herhangi bir antijene karşı gelişen immünolojik reaksiyonlar çok çeşitli ve kompleks olabilir. İlaç reaksiyonları tüm immünolojik aşırı duyarlılık reaksiyonları (Tip I’ den Tip IV’ e kadar) ile ilgili olabilir. Tablo-1’de alerjiye daha sık neden olan ilaçlar belirtilmiştir.
Çoğu farmakolojik ajan molekül ağırlığı 1000 D’ den az olan basit yapılardır. Bunlar tek başlarına immünolojik hipersensitivite reaksiyonlarını başlatamazlar. Bu ajanların çoğu proteinlere kovalent olarak bağlanabilir ve taşıyıcı hapten yapısını oluşturur. Bu hapten-taşıyıcı kompleksi immünolojik reaksiyonu başlatabilir ve çoğu reaksiyon direkt olarak haptene gelişir. Penisilin bu durum için iyi bilinen bir örnektir. Benzilpenisilin moleküler ağırlığı yaklaşık 300 D’ dur ve penisilloil hapten parçasına metabolize olur. Penisilinlerin %95’ i major determinant olarak bilinen penisilloil parçasına metabolize olur. Penisilloil poly-D-lizin ile kombine edilerek penisilloil-polilizin formu oluşturulmuştur. Penisilloil-polilizin penisilin deri testi için ticari form Pre-Pen (Alk-Abello, Round Rock, TX) olarak mevcuttur. Penisilin metabolitlerinin diğer %5’i minör determinanttır. Az miktarda olmasına rağmen anaflaksi reaksiyonlarının çoğundan minör determinant sorumludur. Major determinant ise daha az ciddi ve geç başlangıçlı reaksiyonlardan sorumludur. ABD’ de minör determinant ticari form olarak hiçbir zaman mevcut olmamıştır. Penisilin deri testi ABD hekimleri tarafından çok sık kullanılmamaktadır, yıllık 40.000 dozluk major determinant satılmıştır.
Basit, düşük molekül ağırlıklı ilaçların tersine, molekül ağırlığı 5000 D’ den fazla protein yapıda terapötik ajan immün sistem tarafından tanınabilir. Bu ajanlara tekrarlayan maruz kalmalar, duyarlanma ve hipersensitivite reaksiyonu ile sonuçlanabilir. Bu proteinler tam antijendirler. Deri testleri veya in vitro uygulamalar için kullanılabilirler. Bu terapötik proteinler arasında hipersensitivite reaksiyonlarına neden olanlar belirtilmiştir. Bunlar; domuz insülini, streptokinaz, antitimosit globülin (tavşan, at), kimopapain, latex, ve tetanus toksoidi, influenza, sarı humma, pertusis, rubella, MMR (kabakulak, suçiçeği, kızamık) gibi aşılardır. Monoklonal otoantikorların yol açtığı immün reaksiyonlar ve hipersensitivite reaksiyonları için en uygun açıklama, B hücrelerinin rekombinan insan proteinlerinin değişen tersiyer ya da kuarterner yapılarını tanıdığı ve bu yapılara karşı olan immün yanıtı düzenlediğidir.
Yüksek sitokin düzeylerinin neden olduğu ateş, artralji ve kapiller sızıntı gibi sistemik semptomları olan durumlardan biri de sitokin salınım sendromudur. IL-2 bu sendromda orjinal biyolojik ajan olarak tanımlanır.
İmmün dengesizlik diğer bir immünolojik reaksiyondur, örneklemek gerekirse anti-TNF tedavisi sonucu oluşan immün dengesizlik sonucu otoimmün bozuklukların ve enfeksiyona yatkınlığın artışı gösterilebilir.
Klinik Belirtiler
İlaç alerjisinin klinik bulguları sıklıkla deri ile ilişkilidir. İlaç alerjilerinin %80-90’ında; ekzantem veya morbiliform erüpsiyon, ürtiker, anjioödem, kontakt dermatit, fiks ilaç erüpsiyonu, eritema multiforme gibi erüpsiyon, fotosensitivite gibi deri bulguları görülmektedir. Bununla birlikte organ spesifik ilaç reaksiyonları kutanöz bulgular göstermez (Tablo-2).
Tanı
Tek başına β-laktam antibiyotikle henüz tedaviye başlamış hastada ilaç alerjisi tanısı koymak ve hipersensitiviteye yol açan ajanı tahmin çok kolay olmaktadır. Ancak; hastanede yatan ve çoklu laç alan bir hastada bunu söylemek kolay değildir. Fizik muayene yanında tam ve ayrıntılı anamnez alınması gerekir. Klinik prtaikte in-vitro testler nadiren yararlı olmaktadır. Bazı koşullarda in-vivo olarak deri testi ve provakasyon testi yapmak gerekebilir.
Ayırıcı Tanı
İlaç alerjisini diğer TİR’ larından ayırmak için yardımcı olan bazı kriterler vardır. Alerjik reaksiyonlar tahmin edilemez ve ilaç alan hastaların çok az bir kısmında meydana gelir. Gözlenen klinik bulgular ilacın bilinen farmakolojik etkilerine benzememektedir. İlaca daha önce bir maruziyet yoksa alerji ya da hipersensitivite reaksiyonlarının görülmesi için tedavinin en az bir haftadır devam ediyor olması gereklidir. Genelde, aylarca veya daha uzun süre reaksiyon olmaksızın kullanılan ilaçlar nadiren hipersensitiviteden sorumludur.
Anaflaksi, ürtiker, serum hastalığı gibi reaksiyonlar alerjik/hipersensitivite reaksiyonlarına benzer. Çoğu ilaç reaksiyonu deri bulgusu ile ortaya çıkarken bazen yalnızca eozinofilik pulmoner infiltrasyonlar, hepatit, akut interstisyel nefrit gibi diğer spesifik organ tutulumları olabilir. Organ spesifik reaksiyonlara neden olan ilaçların listesi Tablo-2’de verilmiştir. Şüpheli ilaç ya da ilaç metabolitleri ile reaksiyona giren; ilaç spesifik antikorlar, T hücre reseptörleri ya da T lenfositler tanımlanmıştır. Genelde TİR’ ları ilaç kesildikten sonra sıklıkla kaybolur. Bununla birlikte, insan albümini gibi taşıyıcı proteinlere bağlanan ve hapten olarak davranan ilaç metabolitlerinden dolayı hipersensitivite reaksiyonları uzun süre devam edebilir.
Tedavi
Kanıta Dayalı Tedaviler
İlaç alerjisi ile ilgili kanıta dayalı bilgi yetersizdir. Bir çalışmada, yılan toksini için antivenom uygulanmasından önce premedikasyon uygulanması değerlendirilmiş ve polivalent antivenom için rutin profilaktik adrenalin uygulaması önerilmiştir. Antivenom kullanımında görülen akut reaksiyonların önlenmesinde antihistaminler yararlı gibi görünmemektedir. Toksik epidermal nekrolizis (TEN)’ in değerlendirildiği başka bir çalışmada en yaygın kullanılan tedavilerle (sistemik steroid, siklosporin A, İV immünglobülin) ilgili randomize kontrollü çalışmaların olmadığı gösterilmiştir. Talidomide ile ilgili yapılan randomize kontrollü çalışmada, talidomide tedavisinin etkili olmadığı ve mortalite oranının yüksek olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte biyolojik tedaviler ya da kemoterapötik infüzyonlarından kaynaklanan hipersensitivite reaksiyonlarının tedavisi için yayınlanmış klinik klavuzlar mevcuttur. Bu klavuzlar performans iyileştirme girişimlerinin bir parçası olarak geliştirilmiştir.
Korunma
Alerjik ilaç reaksiyonlarının sonuçları genelde ılımlıdır ve asıl amaç korunmadır. Hekimler reçete ettikleri ilaçların klinik olarak uygunluklarını değerlendirmeli ve mümkünse anlamlı hipersensitivite reaksiyonu riski taşıyan ilaçlardan kaçınmalıdır (Tablo-1). İlaç reçete edilmesinden veya uygulanmasından önce hasta önceki TİR’ u ile ilgili sorgulanmalıdır. Eğer uygunsa oral yoldan uygulama perenteral uygulamaya tercih edilmelidir; çünkü, duyarlanma ve anaflaksi oral uygulamada daha az görülmektedir. Yabancı antiserum için deri testi ve hipersensitivite reaksiyonlarının tedavi protokolü (premedikasyon, test dozu, duyarsızlaştırma) önerilebilir.
Penisilin gibi ilaçların anaflaksi riskini değerlendirirken, reaksiyonun başlangıç zamanı, ciddiyeti ve olasılığı değerlendirilmelidir. Kişide daha önce hızlı ilerleyen ani başlangıçlı, hayatı tehdit eden ilaç reaksiyonu görülmüşse, sonraki maruziyette ciddi anaflaktik reaksiyon riski yüksektir
Pre-Pen deri testi negatif bile olsa da, hasta minor determinantlara karşı reaksiyon gösterebilir. Risk ve yarar baştan sona tartışılıp belgelenmelidir. Klinik risk ve yarar garantilendikten sonra eğer risk oluşacak ise desensitizasyon akla gelmelidir. Düşük riskli bireylerde dikkatli bir şekilde test dozu uygulanmalıdır. Yüksek riskli bireylerde klinik riskler ve yararlar değerlendirilerek duyarsızlaştırma düşünülmelidir.
Prognoz
İlaç alerjilerinin çoğunda kendi kendine sınırlanan ve ilaç kesildikten sonra kısa sürede geçen ve devam etmeyen kutanöz erüpsiyonlar vardır. Bununla birlikte hastanede yatan hastaların yaklaşık 1/1000’ inde ciddi ve hayatı tehdit eden reaksiyonlar görülür.
İlaçlarla gelişen ters kutanöz reaksiyon riski kadınlarda erkeklere göre daha yüksektir. Yaşlılarda da TİR’ u insidansı artmıştır.
İlaç alerjisinin neden olduğu en ciddi reaksiyon anafilaksidir. Bu reaksiyon genellikle IgE aracılıdır; ancak, nonsteroid antiinflamatuvar ve radyokontrast maddeler gibi ajanlarla IgE aracılı olmadan da gelişebilir. ABD’ de yılda yaklaşık 1500 ilaca bağlı anafilaksi ile ölüm olayı görüldüğü tahmin edilmektedir. İngiltere’ de de ilaçlar anafilaksinin önemli nedenidir (2001’ de 202 uygulamadan 88’ i).
Anafilaksi alerjik ilaç reaksiyonlarına bağlı ölümlerin ana nedeni değildir. Eritema multiforme major olarak da bilinen Steven-Johnson sendromunda mortalite oranı %5’ dir. TEN için mortalite oranı %30 olup ölümlerin çoğu sepsise bağlıdır. Yıllık insidans Steven- Johnson sendromu için milyonda 0.4-1.2 ve TEN için ise 1.2-6 milyonda 5 olarak tahmin edilmektedir.
Gelecekteki Uygulamalar
Belirli ilaçlar için alerji riski olan bireylerin saptanması için farmakogenomik değerlendirmeler önem kazanacaktır. Belirli bazı HLA genotipindeki bireylerin belli bazı ilaçlar için alerji riskinin yüksek olduğu bilinmektedir. Örneğin HLA-B*5701 genotipindeki bireylerde; HIV transkriptase inhibitörü olan abacavir için hipersensitivite riski çok daha yüksek saptanmıştır. Bir diğer örnek de; HLA-B*5801 genotipindeki bireylerde allopürinol ile ciddi kutanöz reaksiyon görülme riski yüksektir. Belirli ilaçlara hipersensitivite reaksiyonu gelişmesi riski yüksek olan bireyleri saptamak için diğer bir yol da, immün tanıma moleküllerindeki polimorfizmi, ilaç metabolize eden enzimleri ve makromoleküler tamir sistemini belirlemek olabilir.
Sağlıklı Günler Dileğiyle
Prof. Dr. Cengiz KIRMAZ
