Arı Alerjisinde Aşılama (Venom İmmünoterapi)
Böcek sokmalarına karşı görülen alerjik reaksiyonlar sıkça görülen durumlardır. Bazen hayatı tehdit edebilecek ve dramatik olarak sonuçlanabilecek reaksiyonları da içermesi nedeniyle son derece ciddi sağlık problemlerinden birisidir. Böcek sokmalarına karşı gelişen en ciddi reaksiyonlar arı sokmaları ile karşımıza çıkmaktadır. Arı sokması ile meydana gelen ölüm olaylarının sıklığı da hiç de az değildir. Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’ nde her yıl 40’ ın üzerinde, Avrupa’ da ise 20’ nin üzerinde ölüm bildirilmektedir. Ancak, birçok arı sokması sonucu oluşan ölüm vakasının maalesef halen tanınamadığı da bir gerçektir.
Arı sokmasına bağlı ölümcül alerjik reaksiyon (anafilaksi) sıklığının toplum genelinde % 0.4 ile % 5 arasında olduğu bilinmektedir (3). Ülkemizde ise bu sıklık yapılan birkaç çalışma sonucunda % 2 civarında bulunmuştur.
Arı sokmasını takiben, genel bir reaksiyonun geliştiği bilinen ve arı zehirine özgül alerji antikorları (IgE) tespit edilen hastalar daha sonra tekrar benzer bir reaksiyon görülmesi açısından risk taşımaktadırlar; bu nedenle mutlaka tedavi edilmelidirler. Arı zehiri ile oluşan reaksiyonların tedavisi üç başlık altında incelenebilir: a. Korunma; b. İlaç tedavisi; c. Arı aşısı (Venom immünoterapi=VİT) (7).
Bu makalede bu tedavi modellerinden “VİT” üzerine odaklanılacaktır.
VİT Uygulanacak Hastanın Seçimi ve VİT Gerekliliği:
Alerji aşısı tedavisi (Alerjen spesifik immünoterapi=ASİ)’ nin en önemli kaidesi doğru hasta seçimidir. Bu genel kaideye uygun olarak VİT’ de de en önemli nokta doğru hasta seçimidir. Yani VİT gerekliliğinin en önemli noktası, “bu tedaviyi kim almalıdır?” sorusuna doğru yanıt vermektir. Normalde bir böcek sokması sadece bir bölgede (lokal) reaksiyon, büyük lokal reaksiyon (ağır ve uzamış şişkinliğe yol açan reaksiyon), tüm vücut cildini ilgilendiren reaksiyon (başka bir problem olmadan kurdeşen=ürtiker, anjiyoödem, kızarıklık) ya da ölümcül reksiyon (anafilaksi; hipotansiyon, baş dönmesi, nefes darlığı ya da boğazda tıkanma, boğulma) ile sonuçlanabilir. Hastanın böcek sokması sonucu oluşan son reaksiyonunun ayrıntıları immünoterapiye başlanması, immünoterapinin devamı ve niteliği konusunda önemli bir özelliğe sahiptir.
VİT gerekliliği; ayrıntılı hikaye, venom alerjenleri ile yapılan deri testi ya da venom spesifik IgE’ nin kan testi ile doğrulanması ile ortaya konulabilir. Bunun dışında son zamanlarda üzerinde daha yoğun olarak durulan önemli bir nokta da yaşam kalitesidir. Normalde VİT gerektirmeyen hastalarda VİT uygulanması yaşam kalitesi konusunda fayda sağlayabilmektedir. Yayınlanan bazı çalışmalara göre VİT alan hastalarda yaşam kalitesinde önemli düzelmeler saptanmıştır.
VİT hali hazırda alerjik hastalıklar içinde aşı tedavisi açısından, uygulanan en etkili tedavi olarak görülmektedir. VİT ile ilgili ABD’ nde ve İsviçre’ de yapılan kontrollü klinik iki çalışma bu tedaviyi değerlendiren araştırmalar arasında öne çıkmıştır . Her iki çalışmanın da sonuçları çok benzer olarak görülmektedir. Amerikan çalışmasının sonuçlarına göre VİT’ nin % 98 etkili olduğu gözlenmiştir.
Arı sokması sonucu sadece geniş lokal reaksiyonu olan hastalarda sistemik reaksiyonun daha sonraki arı sokmaları ile gelişme ihtimalinin düşük olması nedeniyle VİT genellikle önerilmez. Ancak bu hastalarda VİT, ölüm riski korkusunu azaltması ile yaşam kalitelerini arttırdığı için faydalı olabilir. Yine bu hastaların bir kısmı aşırı şişme ve kabarmalarının ve birçok kez kortizon olma ihtiyaçlarının azalması nedeniyle bu tedaviyi almayı tercih ederler. Ayrıca bazı çalışmalara göre bu hastalarda yapılan VİT’ nin kabarıklık ve şişlik büyüklüğünü ve sürelerini azalttığı ve bu tedaviyi almayanlara göre az da olsa değişimler yaptığı gösterilmiştir .
VİT Modelleri:
Hekimler, bütün immünoterapi tedavilerinin başlangıcında; bu tedaviyi, kime, nasıl, hangi dozda, hangi aralıkta ve ne kadar süre ile tedavi yapacağı konusunu ayrıntılı olarak irdelemelidirler. VİT’ nin de ASİ gibi değişik uygulama modelleri vardır. Örneğin idame doza 4-6 ayda ulaşılan rejimler dışında bu doza 6-8 haftada da çıkılabilen hızlı rejimler vardır. Venom ile uygulanan immünoterapideki hızlı rejimlerin diğerlerine göre daha güvenli olduğunu gösteren çalışmalar vardır . Bunun dışında önemli bir başka konu da idame dozudur. İdame doz, her bir venom için 100 μg olmalıdır. Düşük dozlar tam olarak etkili bulunmamıştır.
VİT’ de idame aralıkları da değişkenlik gösterebilir. Solunumsal alerjiler için uygulanan immünoterapi tedavisinde idame doza ulaşıldıktan sonra immünoterapi uygulama aralıkları 1-4 hafta arasında olabilir, VİT’ de ise 4-8 hafta arasında değişmektedir. İmmunoterapi süresi de tam olarak çalışılmamasına rağmen solunumsal alerjenle yapılan immünoterapi kadar sürdürülebilir. Hatta son dönemlerde bu tedavinin hayat boyu sürmesi konusunda bir eğilim vardır. Normalde solunumsal alerjenle yapılan immünoterapi bittikten 5 yıl sonra bu hastaların % 35-50’ sinde semptomlar tekrar görülebilir. Ancak; VİT bittikten 5 yıl sonra ise arı alerjisi hastalarının % 85’ i tekrar sokulma ile reaksiyon göstermezler. Ancak bunda immünoterapi dışında başka nedenler de etkili olabilir. Örneğin; solunumsal alerjenle kişiler her gün karşılaşabilmesine rağmen, yeniden arı sokması çok daha nadir bir durumdur.
Çeşitli VİT uygulamaları vardır. 6 saat içinde idame doza çıkılan ultra-rush, Avrupa’ da yaygın olarak uygulanan 2-3 günde idame doza ulaşılan rush, 6-8 haftada idame doza çıkılan modifiye rush yöntemi veya klasik haftalık enjeksiyonlar şeklinde 3-6 ay uygulanan yöntemlerden biri seçilmelidir. İdame aralığı 4 hafta olarak belirlenmiştir. Pratik uygulamada kabul edilmiş 6-8 haftalık uygulama ile ilgili yayınlanmış literatür yoktur . Son zamanlarda ise 12 haftalık aralarla yapılan uygulamanın güvenliği ile ilgili yayınlar vardır . İmmünoterapi süresince her enjeksiyon gününde antihistaminik alınmasının hem lokal hem de bazı sistemik reaksiyonları anlamlı düzeyde azalttığı saptanmıştır .
Standart idame doz daha önce de belirttiğim gibi 100 μg’ dır. Bununla birlikte 50 μg uygulamanın etkin olduğu belirtilse de 200 μg’ lık uygulamalar da vardır. Yüksekçe olan bu dozun daha etkin olduğu bildirilmiştir. Ancak bu dozun yan etki riskleri beklendiği üzere daha fazladır.
VİT Etkinliği:
Etkinlik açısından bakıldığında karışım yaban arısı immünoterapi %98, yalın venom immünoterapi %85 ila %90, bal arısı için immünoterapi %75 ila %85 etkili bulunmuştur (28). Etkinlik olarak, arı sokması sonucu oluşabilecek olan genel reaksiyonların tamamen ortadan kaldırılmasından bahsedilmektedir. Rueff ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, idame doz 200 μg’ a kadar yükseltilmiş ve hastalar sistemik reaksiyonlara karşı tam olarak korunmuşlardır (27). Ancak bu uygulama her hastada gerekli değildir. Esas problem tedavinin hangi hastalarda başarısız olacağının önceden kestirilememesidir. Ancak, tedavi ile arı zehirine karşı oluşan özgül koruyucu antikor (IgG) düzeyinin ölçülmesi sayesinde tedavinin hangi hastalarda başarısız olacağının belirlenebileceği bildirilmiştir
VİT Ne Zaman Kesilir?
Bir çalışmada venom-özgül IgG antikor yanıtı takibi ile VİT’ nin ne zaman kesileceği ile ilgili ipuçları elde edilmiştir. Venom-özgül IgG düzeyi, 4 yıl veya daha az süre tedavi almış olan hastalarda klinik korumanın göstergesi olarak kullanılmıştır. Ancak 4 yıldan daha uzun süre VİT uygulanan ve hatta venom-özgül IgG düzeyleri düşük olan hastalarda sistemik reaksiyonların daha az sıklıkta görülmesinin 4 yıldan sonra farklı başka koruyucu mekanizmaların rol alması ile açıklanmıştır. Bugün için immünoterapi ile ilgili bilgilerimiz artmış olmakla beraber immünoterapinin 4. yılından sonra immün toleransa yol açan mekanizmalarla ilgili bilgilerimiz kısıtlıdır (30,31)
Yapılan çalışmalarda immünoterapinin 5. yılından sonra ortalama venom-özgül alerji antikoru (IgE) düzeylerinin azaldığı gösterilmiştir. Bu bulgular 5. yıldan sonra immünoterapinin kesilmesi gerekliliğini düşündürmüştür. Bu çalışmalara en az 5 yıl VİT almış hastalar dahil edilmiştir. Tedavi kesildiğinde hem deri testi hem de kan testi sonuçlarında 10 kat azalma olmasına karşın hastaların % 75’ inde deri testi pozitifliği devam etmiştir .
VİT Ne Kadar Süre İle Korur?
Tedavinin bitirilmesinden sonraki uzun dönem koruyuculuğu ile ilgili yapılan bir çalışmada tedavi bitiminden 13 yıl sonraki durum değerlendirilmiştir. 113 hastanın değerlendirildiği bu çalışmada tedavinin kesilmesinden sonraki ilk 4 yılda sokulma sonrası % 10 hastada sistemik reaksiyon görülmüştür. Tedaviden sonraki 5 ila 13 yıl ki ortalama 9.6 yıl süresince sistemik reaksiyon görülme oranı da halen % 10’ lardadır. Bu çalışmada, tedavinin kesilmesinden 10 yıl sonra bir kez arı sokması sonrası reaksiyon gelişme riskinin % 10, çok sayıda sokulma sonrası riskin % 17 olduğu gösterilmiştir .
İmmünoterapi sırasında yan etki olarak genel reaksiyon görülen hastalarda tedavi sonrası sokulma ile genel reaksiyonların tekrar görülme oranı % 46, görülmeyen grupta ise % 8’ dir . Dolayısıyla, VİT esnasında yan etki olarak genel reaksiyon görülmesi iyi haber değildir.
VİT uygulandıktan sonra arı sokması ile ortaya çıkan reaksiyonlar VİT öncesine göre daha az ciddi olmaktadır; ancak, nadiren ciddi reaksiyonlar da gözlenmiştir. Tekrar riskinin değerlendirilmesinde hastanın tedavi öncesi öyküsü çok önemlidir. Yapılan iki çalışmada tedavi öncesi ciddi reaksiyon öyküsü olan hastalarda tekrar riskinin yüksek olduğu gösterilmiştir . Ayrıca, ciddi reaksiyon öyküsü olan hastalarda tedavi kesilmesinden sonra tekrar sokulma olduğunda reaksiyonların daha ciddi olduğu saptanmıştır. Bu yüzden ölümcül reaksiyon gelişmiş olan hastalar ömür boyu immünoterapiye devam etmelidir.
VİT Süresi:
VİT’ nin süresi ile ilgili çoğu çalışmada özellikle çocuklarda 3 yılın yeterli olduğu belirtilmekle birlikte kan testi sonuçlarında azalma ve deri test sonuçlarının negatifleşmesi gibi kriterler aranmıştır. Bunun yanında VİT’ ye 5 yıl devam edilmesinin 3 yıldan daha iyi olduğunu belirten çalışmalar da vardır. Lerch ve Muller’ in çalışmasında 50 aydan fazla tedavi alanlarda bu süreden daha az tedavi alanlara göre daha az reaksiyon görüldüğü bildirilmiştir. Tüm bunların dışında Muller ve arkadaşları bal arısı alerjisinin eşek arısı ve yaban arısı alerjilerinden farklı olduğunu belirtmiştir. Bal arısı alerjisi hastalarında tedavi sırasında daha fazla reaksiyon görülebileceği ve tedavi kesilmesi sonrasında da tekrarlamalar olabileceği gözlenmiştir. Özetle; VİT sırasında ölümcül genel reaksiyon gösteren hastalarda, bal arısı alerjisi olan hastalarda ve tedavi süresi 5 yıl olmamış hastalarda immünoterapi kesilmemelidir. Ayrıca; yaş, altta yatan tıbbi sorunlar, maruz kalma sıklığı göz önünde bulundurulmalıdır.
Sonuç olarak, VİT ile ASİ arasında benzerlik ve farklılıklar vardır. İmmünolojik ve çevresel faktörler tedaviyi etkileyebilir. VİT’ nin arı alerjisinde koruyucu etkiye sahip olabilmesi için tedavi öncesi alerjinin doğal öyküsü iyi bilinmelidir. Bunun dışında VİT esnasında yan etki olarak ortaya çıkan genel reaksiyonlar, venom-özgül IgG ve IgE düzeyleri tedavi açısından yönlendirici olabilir. Tedavi sonrası uzun süreli korunma çoğu zaman elde edilmesine rağmen, nadiren çok uzun süreli hatta bazen ömür boyu VİT gerektiren hastalar olabilir.
Kaynaklar:
1- Golden DBK. Allergic reactions to insect stings. In: Bierman CW, Pearlman DS, Shapiro GG, Busse WW (eds). Allergy Asthma and Immunology from Infancy to Adulthood. Philadelphia: WB. Saunders Comp., 1996:348-54.
2- Yunginger JW. Insect allergy. In: Middleton E, Reed CE, Ellis EF, Adkinson NF, Junginger JW, Buse WW (eds). Allergy Principles and Practice. St. Louis: Mosby, 1993:1511-24.
3- Muller UR. Hymenoptera venom hypersensitivity: An update. Clin Exp Allergy 1998;28:4-6.
4- Kalyoncu AF. Honey allergy in Ankara. Allergy 1997;52:876-7.
5- Kalyoncu AF. The prevalence of Hymenoptera stings in primary school children in Ankara. Int Rev Allergol Clin Immunol 1998;4:136-8.
6- Kalyoncu AF, Demir AU, Ozcan U . ve ark. Bee and wasp venom allergy in Turkey. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;78:408-12.
7- Kalpaklıoglu AF. Böcek Allerjisi. Astım Allerji İmmünoloji 2003; 1: 44-53.
8- Oude-Elberink JNK, deMonchy JGR, vanderHeide S, Guyatt GH, Dubois AEJ. Venom immunutherapy improves health-related quality of life in yellow jacket allergic patients. J Allergy Clin Immunol. 2002; 110:174-182.
9- Hunt KJ, Valentine MD, Sobotka AK, Benton AW, Amodio FJ, Lichtenstein LM. A controlledtrialof immunotherapy in insect hypersensivity. N Engl J Med. 1978; 299:157-161.
10- Muller U, Thurner U, Patrizzi R, Spiess J, Hoigne R. Immunotherapy in bee sting hypersensivity: bee venom versus wholebody extract. Allergy. 1979; 34:369-378.
11- Walker R, Jacobs J, Tankersky M, Hagan L, Freeman T. Rush immunutherapy for the prevention of large local reactions secondary to imported fire ant stings. J Allergy Clin Immunol. 1999; 103:S180.
12- Golden DBK, Hamilton RG, Kelly d, Kgey-Sobotka A, Norman PS, Lichtenstein LM. Venom immunotherapy for large local reactions to insect stings: a pilot study( abstract). J Allergy Clin Immunol. 2004;113:S174.
13- Golden DBK, Valentine MD, Kagey-Sobotka A, Lichtenstein LM. Regimens of Hymenoptera venom immunotherapy. Ann Intern Med. 1980;92:620–624.
14- Bernstein JA, Kagan SL, Bernstein DI, Bernstein IL. Rapid venom immunotherapy is safe for routine use in the treatment of patients with Hymenoptera anaphylaxis. Ann Allergy. 1994;73:423–428.
15- Birnbaum J, Charpin D, Vervloet D. Rapid Hymenoptera venom immunotherapy: comparative safety of three protocols. Clin Exp Allergy. 1993;23:226 –230.
16- Birnbaum J, Ramadour M, Magnan A, Vervloet D. Hymenoptera ultra-rush venom immunotherapy (210 min): a safety study and risk factors. Clin Exp Allergy. 2003;33:58–64.
17- Goldberg A, Confino-Cohen R. Rush venom immunotherapy in patients experiencing recurrent systemic reactions to conventional venom immunotherapy. Ann Allergy. 2003;91:405– 410.
18- Jacobsen L, Nuchel-Peterson B, Wihl JA, Lowenstein H, Ipsen H. Immunotherapy with partially purified and standardized tree pollen extracts, IV: results from long-term (6 year) follow-up. Allergy. 1997;52:914 –920.
19- Eng PA, Reinhold M, Gnehm HPE. Long-term efficacy of preseasonal grass pollen immunotherapy in children. Allergy. 2001;57:306 –312.
20- Cools M, vanBever HP, Weyler JJ, Stevens WJ. Long-term effects of specific immunotherapy, administered during childhood in asthmatic patients allergic to either house-dust mite or to both house-dust mite and grass pollen. Allergy. 2000;55:69–73.
21- Hedlin G, Heilborn H, Lilja G, et al. Long-term follow-up of patients treated with a three-year course of cat or dog immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 1995;96:879–885.
22- Golden DBK, Kagey-Sobotka A, Lichtenstein LM. Survey of patients after discontinuing venom immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2000;105:385–390.
23- Moffitt JE, Golden DBK, Reisman RE, et al. Stinging insect hypersensitivity: a practice parameter update. J Allergy Clin Immunol. 2004;114:869–886.
24- Goldberg A, Confino-Cohen R. Maintenance venom immunotherapy administered at 3-month intervals is both safe and efficacious. J Allergy Clin Immunol. 2001;107:902–906.
25- Brockow K, Kiehn M, Riethmuller C, Vieluf D, Berger J, Ring J. Efficacy of antihistamine pretreatment in the prevention of adverse reactions to Hymenoptera immunotherapy: a prospective, randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 1997;100:458–463.
26- Muller U, Hari Y, Berchtold E. Premedication with antihistamines may enhance efficacy of specific allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2001;107:81– 86.
27- Rueff F, Wenderoth A, Przybilla B. Patients still reacting to a sting challenge while receiving conventional Hymenoptera venom immunotherapy are protected by increased venom doses. J Allergy Clin Immunol. 2001;108:1027–1032.
28- Muller U, Helbling A, Berchtold E. Immunotherapy with honeybee venom and yellow jacket venom is different regarding efficacy and safety. J Allergy Clin Immunol. 1992;89:529 –535.
29- Golden DBK, Lawrence ID, Kagey-Sobotka A, Valentine MD, Lichtenstein LM. Clinical correlation of the venom-specific IgG antibody level during maintenance venom immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 1992;90:386 –393.
30- Akdis CA, Blesken T, Akdis M, et al. Role of interleukin 10 in specific immunotherapy. J Clin Invest. 1998;102:98 –106.
31- Akdis M, Verhagen J, Taylor A, et al. Immune responses in healthy and allergic individuals are characterized by a fine balance between allergen-specific T regulatory 1 and T helper 2 cells. J Exp Med. 2004;199:1567–1575.
32- Golden DBK, Kwiterovich KA, Kagey-Sobotka A, Valentine MD, Lichtenstein LM. Discontinuing venom immunotherapy: outcome after five years. J Allergy Clin Immunol. 1996;97: 579–587.
33- Golden DBK, Kwiterovich KA, Addison BA, Kagey-Sobotka A, Lichtenstein LM. Discontinuing venom immunotherapy: extended observations. J Allergy Clin Immunol. 1998;101: 298–305.
34- Reisman RE. Natural history of insect sting allergy: Relationship of severity of symptoms of initial sting anaphylaxis to re-sting reactions. J Allergy Clin Immunol. 1992;90:335–339.
35- Keating MU, Kagey-Sobotka A, Hamilton RG, Yunginger JW. Clinical and immunologic follow-up of patients who stop venom immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 1991;88: 339–348.
36- Haugaard L, Norregaard OFH, Dahl R. In-hospital sting challenge in insect venom-allergic patients after stopping venom immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 1991;87:699 –702.
37- Reisman RE. Duration of venom immunotherapy: relationship to the severity of symptoms of initial insect sting anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 1993;92:831– 836.
38- Lerch E, Muller U. Long-term protection after stopping venom immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 1998;101:606–612.
Sağlıklı günler dileğiyle…
Prof. Dr. Cengiz KIRMAZ
