HEREDİTER ANJİOÖDEM VE İLİŞKİLİ HASTALIKLAR
Tanım
Herediter anjioödem (HAE) ve ilişkili hastalıklar bradikinin gibi vazoaktif peptitlerle tetiklenen, tekrarlayan anjioödem ataklarıyla karakterizedir.
Epidemiyoloji
HAE 50000’ de 1 görülmektedir. Otozomal dominant kalıtılır, bu nedenle her iki cinste aynı oranda etkilenir. Sıklıkla birkaç nesildir devam eden hastalık hikâyesi mevcuttur. Fakat yeni mutasyonlar nedeniyle hasta negatif aile hikâyesiyle de karşımıza çıkabilir. Kazanılmış anjioödem (AAE) daha nadir görülür ve genetik kalıtımı yoktur. Paraproteinemi, lenfoma gibi malign hastalığı olan yaşlılarda karşımıza çıkar. ACE inhibitörü kullanan hastaların % 0,1- 0,2 ‘sinde anjioödem görülmektedir.
Patobiyoloji
HAE ve AAE’ de C1inhibitör (plazmada kompleman sistemini düzenleyici protein) düzeyleri azalmış veya C1 fonksiyonları anormaldir. C1 inhibitör kompleman, fibrinolitik ve kinin üreten yolakları kontrol etmektedir. Bir tane normal gen varlığında C1 inhibitör düzeyleri saptanabilir ancak kinin üretimini kontrol edecek düzeyde değildir. C1 esteraz enzimi aktive olduğu zaman C4 ve C2’ye (kompleman ürünleri) bağlanmaktadır. Yeterli inhibisyonun olmaması, dolaşan C2 ve C4 seviyesinde azalmaya neden olur. C1 inhibitör, bradikinin kaskadında rol aldığı için azalmış fonksiyonu bradikinin seviyesinde artışa neden olur. Artmış bradikinin üretimi kapiller sızıntıya ve anjioödeme neden olur.
HAE Tip-1’ de (hastaların %85’ i) anormal gen nedeniyle C1 inhibitör üretilemez. HAE Tip-2’ de ise (hastaların %15’ i) C1 inhibitör üretimi vardır ancak C1 inhibitör fonksiyonel değildir. HAE Tip-3’ te (çok nadir) C1 inhibitör vardır ve fonksiyoneldir ancak henüz tanımlanamayan vazoaktif madde üretimiyle ilgili bir problem vardır. AAE, C1’ i aktive eden ve C1 inhibitör aktivitesini azaltan faktörler vardır. Fakat bu faktörler tam olarak tanımlanamamıştır. ACE inhibitörleriyle ilişkili anjioödemde problem bradikinin yıkım defektidir, kompleman yolağı etkilenmemiştir.
Klinik Durumlar
HAE’ li çocuklarda doğumdan hemen sonra ataklar olabilir ancak hafif seyreder. Hastaların çoğunda ataklar pubertede ağırlaşmaya başlar. Genital bölgeyi de içeren vücudun herhangi bir yerinde görülen ödem atakları olur. HAE’ de mukozal yüzeyler de tutulur. Hastalarda hayatı tehdit eden, uvulada, posterior farinkste, asfiksiye neden olabilecek kadar yoğun ödem vardır. Gastrointestinal submukozada ödem akut karın semptomlarına neden olur ve bu hastalara gereksiz laporotomi yapılır. Hastaların %50’ sinde lokal basınçla ilişkili, travma sonrası atak gelişimi vardır. Yine hastaların yarısında emosyonel stresle ortaya çıkan ataklar görülür. AAE hastalarındaki ataklar HAE hastalarının ataklarına benzer. ACE inhibitörü alan hastalarda şiddetli ödem veya kronik öksürük tedavi başlandıktan günler hatta aylar sonra ortaya çıkar.
Tanı
HAE, AEE tanısını koymada en iyi yol; atak esnasında C1 inhibitör seviyesinin ve fonksiyonun, C4 düzeyinin değerlendirilmesidir. Daha önce bahsedildiği gibi AAE’ de aile hikâyesi yoktur ve ileri yaşlarda ortaya çıkar. Paraproteinemi, malignansi eşlik eder. AAE’ li hastalarda düşük C2 ve C4 seviyelerine ek olarak C1 düzeylerinde de derin bir azalma mevcuttur. C1 düzeyi HAE’ li hastalarda genellikle normaldir. ACE inhibitörü ilişkili anjioödem ilaç başlandıktan hemen sonra veya aylar içinde gelişebilir. Ürtiker ve anjiödemde görülen ödem ürtikerle ilişkilidir, kaşıntılıdır. Anti-histamiklere, steroidlere, epinefrine yanıt verir. Yani HAE’ deki anjioödemden tamamen farklıdır.
Tedavi
C1 inhibitör konsantrasyonları (500 Ü) ülkemizde de bulunmaktadır ve akut HAE atakları için tedavi seçeneği oluşturmaktadır. Ancak bu ilaç FDA tarafından henüz onaylanmamıştır. ABD’ de uygulanan atak tedavisi hala yetersizdir. Epinefrin en güvenli ajandır ancak hafif etkinlik gösterir. Tedavide hava yoluyla nebulize rasemik epinefrin (1/1000) ve IM epinefrin (0,2-0,3 ml 1/1000 20-30 dakika aralıklarla) verilmelidir. Sedasyon için anti-histaminik kullanımı yararlı olabilir. Doktor nazotrakeal entubasyon, trakeostomi için hazırlıklarını yapmış olmalıdır (gereğinde uygulanır). Akut ataklar genellikle 2 ünite taze donmuş plazma (TDP) ile C1 kaybının karşılanarak sonlanır. Bazı nadir hastalarda ise TDP kinin üretimi için substrat artışı sağladığından hastalardaki ödem artar. Bu nedenle TDP hayatı tehdit etmeyen akut ataklarda kullanılırken, hayatı tehdit eden laringeal ödem de kullanılmaz.
Hastalarda profilaktik olarak atenüe androjenler, antifibrinolitik ajanlar, TDP, C1 inhibitör konsantreleri kullanılır ve atak sayılarında azalma tespit edilir. Danazol gibi atenüe androjenler (100-200 mg iki günde bir) C1inhibitör üretimini artırır ve semptomlarda iyileşme sağlar. Oluşan maskülinize yan etkiler genelde hafiftir ancak problem oluşturabilir. TDP veya C1 inhibitör konsantereleri cerrahi ve dişle ilgili girişimler öncesinde profilaktik olarak hastaya verilmelidir. Böylece travmaya bağlı ödem atağı önlenmiş olur. AAE’ nin semptomatik tedavisi HAE tedavisine benzer ancak esas tedavi altta yatan hastalığın tedavisidir. ACE inhibitörü ilişkili anjioödemin tedavisi antihistaminik ve epinefrinden oluşur ACE inhibitörleri kullanılmamalıdır. Nadiren ARB kullanan hastalarda da anjioödem gelişebilir.
Kanıta Dayalı Tedavi
Şu an, ABD’ de HAE için tercih edilen, atenüe androjen, antifibrinolitik gibi profilaktik tedavi yöntemleridir. Plasebo kontrollü çift kör çalışmalarda atak sayısının danazol kullanımıyla azaldığı gösterilmiştir. C1 inhibitör hem Avrupa’ da hem de ülkemizde başarılı bir şekilde kullanılmaktadır. 193 vakada C1 inhibitör ile yapılan bir çalışmada hastaların 192 tanesi 60 dakika içinde, 1 tanesi ise 4 saat içinde tedaviye yanıt vermiştir.
Prognoz
HAE hastalarının uzun dönemde prognozları, hastalığın fenotipine (ağır laringeal atak kötü fenotipi gösterir), androjen alımına ve androjenleri tolere edebilme durumuna göre değişir. Birçok hastada hayat beklentisi normaldir. AAE genellikle altta yatan hastalığın tedavisiyle düzelir. Bu hastaların prognozu altta yatan hastalığa göre belirlenir. ACE inhibitörüne bağlı gelişen anjioödem ilacın kesilmesinden sonra geriler.
Gelişen Yöntemler
ABD’ de HAE ilişkili hastalıklarda C1 inhibitör konsantrelerinin kullanılması için çaba harcanmaktadır. Tedavide kallikrein inhibitörleri, bradikinin reseptör antagonistleri ve rekombinant C1 inhibitörleri de kullanılmaktadır. Son dönemde özellikle ABD ve Avrupa’ da bradikinin reseptör antagonistleri ile ilgili ciddi çalışmalar olup; atak esnasında bu ilaçları hastaların kendilerinin kullanımı konusunda geliştirmeler yapılmaktadır.
Sağlıklı günler dileğiyle…
Prof. Dr. Cengiz KIRMAZ
