PERSİSTAN RİNOSİNÜZİT
Nazal ve sinüzal boşluklar üst solunum yolunda enflamasyona en fazla rastladığımız anatomik bölgeler olarak karşımıza çıkmaktadır. Kronik rinosinüzit (KRS); bu bölgenin intermitan veya persistan inflamatuvar ve uzun süreli devam eden hastalığını tanımlamaktadır. Hastalığın tanısına ait kriterler Avrupa otolaringolojistlerince belirlenmiş olup, konsensüs raporu (EPOS 2012) yayınlanmış ve uluslararası kabul görmüştür. Hastalığın klinik bulguları, süresi yanında endoskopik ve radyolojik kriterlerle birlikte sınıflamsı yapılmaktadır. 12 haftadan uzun süreli klinik tablo KRS olarak tanımlanmaktadır.
Kronik rinsinüzit nazal polipsiz ve nasal poliple birlikte olan olarak iki ayrı fenotipe ayrılmaktadır. Her iki fenotip de tarnsforming graowt faktör (TGF)-β ekspresyonu ile regüle edilmekte; nasal polipli endo-tip ise stafilokokkal süperantijenlere IL-5 veya IgE yanıtı varlığı ile karakterizedir.
Akut bakteriyel sinüzitler genel olaral bir viral sinüzit üzerine süperenfeksiyon şeklinde gelişmektedir ve amilleri genel olarak burun orta meatusda kolonileşmiş bakteriler olmaktadır. Kronik bakteriyel sinüzitler ise daha çok anaerob ya da fakültatitif anaerob aerob miks bakterilerce oluşmaktadır. Klinik olarak obstrüktif sinüs yapısı ortamında gelişmektedir. Dolayısıyla, kronik sinüzit gelişimi infeksiyon ve obstrüksiyonla giden mukozal remodeling ile kararkterize iki basamaktan oluşmaktadır.
Rinosinüzit kriterleri EPOS 2012’ de aşağıdaki şekilde açıklanmış ve buna göre semptomların 12 haftadan daha uzun sürdüğü, endoskopi ve radyolojik bulguların da eşlik ettiği sinüzit durumu kronik olarak yorumlanır.
– Aşağıdaki semptomların en az ikisinin birarada olduğu burun ve paranasal sinüs inflamasyonu ile birlikte endoskopik ya da bilgisayarlı tomografi (BT) bulgusunun varlığı:
§ Nazal blokaj/tıkanıklık/konjesyon
§ Nazal akıntı (anteriyor/posteriyor nazal drip)
§ Yüz ağrısı/basınç hissi
§ Koku duyusunda azalma/kayıp
– Endoskopik bulgular:
§ Polipler
§ Orta meatustan kaynaklanan mukopürülan akıntı
§ Orta meatusta ödem/mukozal obstrüksiyon
– BT bulguları:
§ Ostiomeatal kompleks ve/veya sinüslerde mukozal değişiklikler
– Akut rinosinüzit
§ Semptom resolüsyonunun 12 haftadan daha kısa sürede olması
– Nasal polipsiz/polipli KRS
§ Semptomların 12 aydan daha uzun süre devam etmesi
Kronik rinosinüzitli hastalarda tüm bu semptomların yaratabileceği zorluklar dışında özellikle astım gibi kronik akciğer hastalıkları oldukça sık birlikte görülebilmektedir. X-ray araştırmalarına göre astımlı hastaların %70 kadarında sinüzit bulunduğu görülmektedir. Bu vakalarda mekila ya da cerrahi sinüs tedavisi ardından astım semptomlarında anlamlı azalma görülmektedir. Ayrıca bunun dışında alerjik ve non-alerjik rinit de sinüzitlerle birliktelik göstermektedir. Bu vakalarda yapılan çalışmalar sinüzit ile birlikte görülen alerjik rinitin sinüs cerrahisi sonuçları için kötü prognostik faktör olduğunu göstermektedir.
Kronik rinosinüzitli hastalarda yukarıdaki semptom ve bulgular elde edildikten sonra aşağıdaki tabloda gösterildiği şekilde ayıcı tanıya gitmek gerekmektedir.
– İnfeksiyöz rinitler: viral üst solunum yolu infeksiyonları
– Alerjik rinitler: Mevsimsel, yıl boyu, mesleksel
– Non-alerjik rinitler: vazomotor rinit, non-alerjik eozinofilik rinit (NARES), aspirin duyarlılığı
– Rinitis medikamentoza
– Hamilelik veya hipotiroidiye sekonder rinitler
– Atrofik rinit
– Anatomik anormallikler: Ağır septal deviasyon, yabancı cisim
– Nazal polipler
– Papilloma, benign ya da malign tümörler
– Serebrospinal sıvı kaçağı, meningoansefalosel
– Mukoseller
– Wegener granülomatozisi
– Kokain kullanımı
– Spesifik ya da topikal enfeksiyonlar
– Fungal sinüs hastalıkları
– Oftalmolojik veya nörolojik hastalıklar.
Kronik rinosinüzit sıklıkla yukarıda belirtildiği gibi astım ayrıca da otitis media, egzema gibi hastalıklarla birliktelik gösterebilir. Etkili bir tedavi geliştirebilmek için hastalığın patogenez ve etiyolojisini anlamak gereklidir. Son yıllarda geliştirilen “tek hava yolu tek hastalık” teorisine göre; alt hava yolları, üst hava yolları, paranazal sinüsler ve orta kulak anatomik ve fonksiyonel olarak birbiriyle bağlantılıdır. Hava yollarının bir bölümünde gelişen hastalık hızla diğer alanlara ilerleme eğilimindedir. Bu durum sinüziti olan bir hastanın akciğer fonksiyonlarında da bozulmaya neden olması açısından önemlidir. Gastroözefajiyal reflü olup olmadığı da üst ve alt hava yolları incelemesi ile birlikte değerlendirilmelidir. Sinüzitli hastaların büyük çoğunluğunda rinitle uyumlu şikayetler saptanmaktadır. Bu yüzden “rinosinüzit” teriminin kullanmak daha doğrudur. Tüm bunların yanında, KRS’ li hastaların % 20’ sinde nazal polip vardır; bu hastaların bir kısmında da astım ve rinit ile ilişkili olarak aspirin duyarlılığı sendromu görülmektedir. Aspirin duyarlılığı her ne kadar toplumun % 0.6-2.5 gibi bir kısmında görülse de ilaçlarla ortaya çıkan yan etkiler açısından en sık rastalanan ilaç reaksiyonlarından biridir. Ayrıca bu durum yalnızca aspririnle değil COX inhibisyonu yapan tüm diğer non-steroid anti-enflamatuvar (NSAİ) ilaçlarla da ortaya çıkabilir. Aspririn duyarlı bu hastaların bir kısmı NSAİ ilaçlardan kaçınsa da uzun süreli astmatik semptomlar gösterebilirler.
Kronik rinosinüzitli hastalarda en önemli ve en zor antite nasal poliple birlikte giden endotptir. Genel popülasyonda nisbeten nadir görülmektedir. Finlandiya’ da yapılan çalışmalarda nasal polipli KRS %4.3 sıklığında olduğu ve aspirin duyarlılığı ile birlikte syredenlerde astım riskinde artış görüldüğü gösterilmiştir. 40 yaş sonrası vakalarda nazal polip görülme sıklığının erkeklerde daha sık olduğu saptanmıştır.
Nazal polipli KRS vakalarında alerji sıklığı ise %10-54 aralığında saptanmıştır. Ancak her iki antite arasında net bir ilişki tam olarak gösterilebilmiş değildir. Bunun yanında ileri yaş başlangıçlı non-alerjik astımın polipli KRS’le daha sık birlikte olduğu görülmüştür.
Çocuk ve adölesan çağlarda nazal polipli KRS vakalarında kistik fibrozisi gözden geçirmek gereklidir. Kistik fibroz 2000 canlı doğumda bir görülen herediter bir hastalık olup, hastalarda epitelyal klorid transportunu düzenleyen gen mutasyonu mevcuttur.
Nazal poliple ilgli diğer antitelerin Churg-Strauss ve Kartagener sendromu olduğunu görüyoruz.
Maksiler, ethmoid, frontal ve sfenoid sinüslerin tamamı nazal kaviteye drene olmaktadır. Frontal, maksiller ve anterior ethmoid sinüs osteomeatal kompleks aracılığıyla orta turbinata, posterior ethmoid sinusler ve sfenoid sinüsler sfenoethmoidal reses aracılığı ile süperior turbinata drene olmaktadır. Maksiller sinüs mukosilier aktivitesi yerçekimine karşı çalışmaktadır. Otörlerin çoğu KRS hastalarında, orta meatus ve sinüslerde opasifikasyon ve inflamasyon varlığını tanımlamışlardır. Alerji, immün yetmezlik, viral enfeksiyon, anatomik bozukluklar osteal tıkanıklığı arttırarak staza neden olur. Enfeksiyona sekonder olarak sitokin sentesi ve lökosit birikimi olmaktadır. Alerjik rinit de çeşitli mekanizmalarla sinüzite neden olmaktadır. Alerjik rinit ve sinüzitte, mukus üretiminde artma, mukosilier aktivitede bozulma ve doku ödemi görülmektedir. Bu durum hava yolunda obstrüksiyon, staz ve sekonder olarak enfeksiyona yol açar. Hastada anatomik bozukluk, immün yetmezlik, kistik fibrozis ve viral enfeksiyon gibi eşlik eden anormallikler varsa klerens mekanizmaları hızla bozulur ve sinüzit gelişir. İnflamatuvar yanıt doku ödemi ve remodelinge yol açar; sonuçta, hava yolunda obstrüksiyon, sekonder olarak enfeksiyon, inflamatuvar sitokin salınımı, lökosit birikimi gelişir.
Mukozal ödem, osteal tıkanıklık, mukus yoğunluğunda artış, mukosilier aktivitede azalma; KRS gelişimine veya KRS’ de akut ataklara neden olmaktadır. Sinüs ostiumlarında tam veya tama yakın tıkanıklık olması hipoksi ve hiperkapni ile sonuçlanır. Bu durumda artan nötrofil aktivasyonu, inflamasyonu ilerletir ve pH’ ın düşmesi de silier bozukluğa neden olur. Bunların dışında yabancı cisim varlığı yetişkinlerde genelde nazotrakeal veya nazogastrik tüpün neden olduğu osteal blokaj ve mukozal şişliğe neden olmaktadır. Enfekte nazal sekresyonlar da sinüslere geri drene olup ve KRS’ e neden olabilmektedir.
KRONİK RİNOSİNÜZİTDE ALERJİNİN ROLÜ
Amerika’ da KRS prevalansı en sık karşılaşılan kronik hastalıklar içinde bildirilmiştir. Yine aynı ülkede alerjik rinit (AR) de oldukça yaygındır. AR’ in yıllık 2.4 milyar dolar maliyete neden olduğu düşünülmektedir. Astım ve sinüzitin ilişkili olduğu düşünüldüğünde bu maliyet 10 milyar doları bulmaktadır. Alerji, KRS, astım ve reflü arasında sıkı bir ilişki görülmektedir. Bu durumların birçoğunun aynı hastada birlikteliği olduğunda tek bir bireysel tedavi yaklaşımına ihtiyaç vardır.
AR gelişimine neden olan alerjenler astım gelişimde de önemlidirler. Çalışmalara göre ev içi alerjenlerin etkili şekilde uzaklaştırıldığı saldırgan tedavi yaklaşımlarında, akciğer fonksiyonlarında düzelme olduğu görülmüştür. Astımlı hastaların %28-78’ inde rinit, kronik rinit tanılı hastaların %38’ inde astım görülmektedir. Bu bulgular sonucunda alerjik rinosinüzitin astım gelişimi için bir risk faktörü olduğu düşünülmektedir. Bazı çalışmalarda antihistaminik kullanımı ve alerjik rinosinüzitin etkili tedavi edilmesi ile astımın iyileştiği gösterilmiştir. Bu durumun rinitin tedavi olmasının indirek bir etkisi mi ya da astımın düzelmesinin direk bir etkisi mi olduğu net değildir.
İMMÜN SİSTEMİN DEĞERLENDİRİLMESİ
Kronik rinosinüzit tanısında immün sistemin değerlendirilmesi önemlidir. Çünkü nadiren de olsa spesifik tedavi yaklaşımı gerektiren durumlarla karşılaşılabilir. Nazal sitolojide eozinofil değerlendirilmesi NARES veya AR tanısında yardımcıdır. Nazal sürüntüde nötrofil hakimiyeti, bakteriyel rinosinüzit düşündürür. Bakteriyel rinitte kültür ile neden olan patojenin belirlenmesi immün sistemin etkilenen bölümünü saptamak açısından önemlidir. Ancak bu işlemler invaziv olması nedeniyle sıklıkla uygulanamamaktadır. Sinüzit tedaviye yanıt vermez ve ilerlerse kültür veya biopsi ile etkenin belirlenmesi tedaviyi direk etkileyeceği için gereklidir. Tekrarlayan KRS olan bir hastada tekrarlayan pulmoner enfeksiyonlar da görülüyorsa immün fonksiyonların değerlendirilmesi gereklidir. Antikor düzeylerinin düşük olduğu humoral immün sistem bozukluklarında piyojenik veya kapsüllü patojenlerle enfeksiyonlar sıktır; ayrıca bu hastalarda otoimmün hastalıklar da görülür.
KRONİK RİNOSİNÜZİTDE TANISAL YAKLAŞIMLAR
Alerjinin ve immün sistemin değerlendirilmesi KRS’ te etiyolojiyi ve spesifik bir tedavi yaklaşımını belirlemek açısından faydalıdır. Standart radyolojik görüntüleme yöntemleri tüm sinüsleri göstermediğinden yeterli değildir. BT ve MR ise çok iyi sonuçlar verebilir. BT ile tüm major sinüsler görüntülenir aynı zamanda osteomeatal kompleks bozuklukları da saptanabilir. MR ise fungal sinüziti sapatamak açısından daha duyarlıdır. USG sinüslerin değerlendirilmesinde duyarlılık ve özgüllüğü düşük bir yöntemdir ve yalnızca gebelik durumunda tercih edilir. Fiber-optik rinoskopi ile poliklinik hastasında direk olarak nazal pasaj görüntülenebilir.
KRONİK RİNOSİNÜZİTLİ HASTA YÖNETİMİ
GENEL TEDAVİ ÖNLEMLERİ
Mukozal Nemlendirme
Tuzlu su içeren nazal spreyler hem alerjik hem de alerjik olmayan rinitte kuruluğu azaltıp nemlendirmeyi sağlayarak ve mukus atılımını kolaylaştırır ve semptomları hafifletirler. Bazı klinisyenler, normale daha yakın pH sağlamak için tuzlu suya sirke eklenmesini, bazıları da hidrojen peroksid ile sinüslerin temizlenmesini önermektedir.
Ortam Nemlendirme
Kuru bir ortamda mukosilier aktivite yavaşlayıp mukus kalınlaşabilir; bu nedenle ortamın nemlendirilmesi faydalıdır. Bunun için sıcak veya soğuk buğu kullanılabilir. Bu yöntem semptomları hafifletmekle birlikte kontrollü çalışmalarla geçerliliği kanıtlanmamıştır. Ayrıca aşırı nemlendirmeden kaçınılmalıdır.
SPESİFİK FARMAKOTERAPİ
Mukolitikler
Guaifenesin gibi mukolitikler mukusu inceltip mukus stazını azalttığından rinosinüzit tedavisinde yararlıdır. Bir, çift kör-plasebo kontrollü çalışmada nazal konjesyonu azaltıp drenajı düzelttikleri gösterilmiştir.
Dekonjestanlar
Üst hava yolları mukozasında alfa adrenarjik reseptörler uyarıldığında mukozal kapillerlerde vazokonstrüksiyon gelişir ve ödem azalır. Nazal ödem ve tıkanıklığın azalmasının ventilasyonu iyileştireceği beklenmektedir. Oksimetazoline hidroklorid, ksilometolazine, nafazoline, fenilefrine gibi topikal dekonjestanlar obstrüksiyonda anlamlı azalma sağlarken minimal sistemik etki gösterirler. Hastalar semptomatik olarak fayda görürler ancak nazal şişliğin giderilmesinin rinosinüzitte pozitif bir etki sağladığı net değildir.
Bazı bulgular mukozal kan akımı azalmasının lokal defans mekanizmalarını olumsuz etkilediğini düşündürmektedir. Ayrıca da uzun süre bu tür ilaçların kullanımı rebaund olarak konjesyona neden olduğu için 3 günden uzun kullanılmamalıdırlar. Psödoefedrin, fenilefrine gibi sistemik dekonjestanlar KRS’ te kullanılabilir. Hipertansiyon, koroner arter hastalığı, diabetes mellitus, hipertiroidisi olan ve monoamino okidaz inhibitörü kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
Antihistaminikler
Sinir uçlarında, düz kas hücrelerinde ve glandüler hücrelerdeki histaminin H1 tipindeki reseptörlerine kompetitif antagonizma ile bağlanarak etki gösterirler. Aynı zamanda anti-kolinerjik, anti-muskarinik, lokal anestetik ve anti-serotoninerjik etkileri vardır. Alerjik rinitte burun akıntısı ve hapşırmayı nasıl azatlıkları halen net değildir. Yeni kuşaklardan azatadine maleate, azelastine ve setirizinin, lökotrien inhibisyonu etkileri invivo olarak gösterilmiştir. Bu etkileri akut ve kronik alerjik rinosinüzitte önleyici ve tedavi edici olarak faydalı olmalarını sağlar. Ayrıca sinüslerdeki mukus stazını azaltarak sekonder enfeksiyona neden olan durumları azaltırlar. İkinci kuşaklar kullanıldığında aşırı kuruma ve kabuklanma gibi yan etkiler nadiren görülür.
İpratropium bromide nazal spray
Topikal nazal ipratropium bromide nazal mukozal kolinerjik reseptörleri bloke ederek nazal boşaltımın sağlanmasında faydalıdır. Ancak rinosinüzitte etkinliğini gösteren çalışmalar yetersizdir.
Topikal steroidler
Kolinerjik reseptör duyarlılığını, nazal epitelyumdaki bazofil sayısını, mukozadaki eozinofil sayısını azaltır, geç faz alerjik yanıtı inhibe eder. Bu etkiler sekretuvar yanıtın azalması ile sonuçlanır. Uygun şekilde kullanıldıklarında sistemik etkileri yok denecek kadar azdır. Enfeksiyöz rinosinüzitte antibiyotik tedavisine ek olarak kullanılabilir. Sinüs blokajının azalmasında de en iyi etkiyi gösterirler.
Topikal kromolin sodyum
Mast hücre membranını stabilize ederek özellikle atopik ve KRS’ li hastalarda steroidlere alternatif olabilir. Ancak günde 4-5 kez kullanılması gerekliliği hasta uyumunu azaltmaktadır. Halen bilinen bir alerjen maruziyeti öncesi proflaktik kullanımı faydalıdır.
Sistemik steroidler
Prostaglandinler, lenfokinler, lökotrienler, bradikininler, serotonin ve interferon gibi inflamatuvar mediyatörlerin üretimini inhibe ederek doku ödemini azaltırlar. Gluko-kortikoidlerin nükleer faktör kappa B gibi transkripsiyon faktörlerinin aktivasyon ve ekspresyonunu düzenleyerek etkili olduğu bilinmektedir. Ciddi yan etkilerinden dolayı ARS’ de rutin olarak kullanılmazlar.
İmmünoterapi (SİT)
Çoğu araştırmacı alerjinin tedavi edilmesi ve rinosinüzit ataklarının engellenmesi açısından önermektedir. Bununla birlikte SİT’ nin etkili olduğunu destekleyen çalışma yoktur. Alerji KRS hastalarının % 50’ sinde anlamlı bir rol oynamamaktadır. Eğer, hastada inhaler bir ajana duyarlılık saptanırsa SİT endikedir. Çoğu hastada alerji ve rinosinüzit arasındaki ilişki kabul edilmiştir. SİT, alerjen spesifik IgE düzeylerinde azalma, alerjene yanıt olarak bazofillerden histamin, lenfositlerden sitokin salınımında azalma, alerjen spesifik supresör T hücrelerde artma sağlar (35). SİT, medikasyona yanıt vermeyen, çevresel kontrol önlemlerinin faydalı olmadığı, yılın büyük bir bölümünde semptomları olan, her gün tedavi alması gereken, medikasyona bağlı yan etkiler gelişen hastalarda tercih edilmelidir.
Cerrahi Tedavi
Sinüs drenajı, tekrarlayan ARS atakları olan, tedaviye dirençli hastalarda düşünülmelidir. Endoskopik cerrahi olan hastaların % 80-90’ ında semptomlar tama yakın veya orta düzeyde azalmaktadır. Komplikasyon oranı deneyimli kinliklerde %2’ den azdır.
KAYNAKLAR
1- Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J, et al.(2012) EPOS 2012: European position paper on rhinosiusitis and nasal polyps 2012. A summary for otolariyngologist. Rhinology 50, 1-12.
2- Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N. (2001) Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol. 108(suppl), S147-334.
3- Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, Fokkens WJ, Togias A, et al. (2008) Allergic Rhinitis and itsImpact onAsthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy. 63(suppl 86), 8-160.
4- Muller,B.A. (2000) Sinusitis and its relationship to asthma. Can treating one airway disease ameliorate another?. Postgrad. Med. 108, 55-61.
5- Messerklinger,W. (1987) Role of the lateral nasal wall in the pathogenesis, diagnosis and therapy of recurrent and chronic rhinosinusitis. Laryngol. Rhinol. Otol. (Stuttg). 66, 293-299.
6- Lloyd,G.A., Lund,V.J., and Scadding,G.K. (1991) CT of the paranasal sinuses and functional endoscopic surgery: a critical analysis of 100 symptomatic patients. J.Laryngol.Otol. 105, 181-185.
7- Hamilos,D.L. (2000) Chronic sinusitis. J.Allergy Clin. Immunol. 106, 213-227.
8- Hedman J, Kaprio J, Poussa T, Nieminen MM (1999) Prevalance of asthma, aspirin intolerance, nasal polyposis and chronic obstructive pulmonary disease in a population-based study. Int J Epidemiol 28, 717-722.
9- Infectious rhinosinusitis in adults: classification, etiology and management. (1997) International Rhinosinusitis Advisory Board. Ear Nose Throat J. 76, 1-22.
10- Nuutinen,J., Holopainen,E., Haahtela,T., Ruoppi,P., and Silvasti,M. (1986) Balanced physiological saline in the treatment of chronic rhinitis. Rhinology. 24, 265-269.
11- Hendley,J.O., Abbott,R.D., Beasley,P.P., and Gwaltney,J.M., Jr. (1994) Effect of inhalation of hot humidified air on experimental rhinovirus infection [see comments]. JAMA. 271, 1112-1113.
12- Wawrose,S.F., Tami,T.A., and Amoils,C.P. (1992) The role of guaifenesin in the treatment of sinonasal disease in patients infected with the human immunodeficiency virus (HIV). Laryngoscope. 102, 1225-1228.
13- Delafuente,J.C., Davis,T.A., and Davis,J.A. (1989) Pharmacotherapy of allergic rhinitis. Clin.Pharm. 8, 474-485.
14- Bende,M., Fukami,M., Arfors,K.E., Mark,J., Stierna,P., and Intaglietta,M. (1996) Effect of oxymetazoline nose drops on acute sinusitis in the rabbit. Ann.Otol.Rhinol.Laryngol. 105, 222-225.
15- Benninger,M.S., Anon,J., and Mabry,R.L. (1997) The medical management of rhinosinusitis. Otolaryngol.Head Neck Surg. 117, 41-49.
16- Naclerio,R.M. and Baroody,F.M. (1996): H1 receptor antagonists: antiallergic effects in humans. In: Histamine and H1 receptor antagonists in allergic disease, edited by F.E.R.Simons, pp. 145-174. Marcel Dekker,Inc., New York.
17- Pipkorn,U., Proud,D., Lichtenstein,L.M., Kagey-Sobotka,A., Norman,P.S., and Naclerio,R.M. (1987) Inhibition of mediator release in allergic rhinitis by pretreatment with topical glucocorticosteroids. N.Engl.J.Med. 316, 1506-1510.
18- Spector,S. (1999) Ideal pharmacotherapy for allergic rhinitis. J.Allergy Clin.Immunol. 103, 386-387.
19- Nadel,D.M. (1996) The use of systemic steroids in otolaryngology. Ear Nose Throat J. 75, 502-10, 511.
20- Baraniuk,J.N. (1996) Molecular actions of glucocorticoids: an introduction. J.Allergy Clin.Immunol. 97, 141-142.
21- Corren,J. (2000) Allergic rhinitis: treating the adult. J.Allergy Clin.Immunol. 105, 610-615.
